地西他滨联合venetoclax治疗复发难治急性髓系白血病1例*

贾晓艳 陈琳 李钢苹 魏旭东

患者男性，43岁。于2020年1月3日以“诊断急性髓系白血病2年半，多个周期化疗后”为主诉就诊于郑州大学附属肿瘤医院。2017年6月因腹胀至当地医院就诊，血常规：白细胞（WBC）3.48×109/L；血红蛋白（Hb）124 g/L；血小板（PLT）103×109/L。骨髓象：增生活跃，原始粒细胞占55.2%。诊断：急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML），M2a，CEBPA 双突变。2017年8月行第1个周期MA方案（米托蒽醌+阿糖胞苷）诱导治疗，骨穿评估为完全缓解（complete response，CR），后经AA（阿克拉霉素+阿糖胞苷）、HD-Ara-C（大剂量阿糖胞苷）、CAG（阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒细胞刺激因子）、EA（依托泊苷+阿糖胞苷）等17个周期巩固治疗，2019年8月复查仍评效为CR。2019年10月因头痛再次收入当地医院，完善骨穿提示复发，给予“CLAG+Ida（克拉屈滨+阿糖胞苷+粒细胞刺激因子+伊达比星）”及“干白沙+亚砷酸（干扰素+白介素+沙利度胺+亚砷酸）”方案化疗，未获得缓解。2020年1月3日就诊于本院。血常规：WBC 3.65×109/L；Hb 85 g/L；PLT 62×109/L。骨髓象：增生明显活跃，原粒占75.2%。流式检测微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）：R2 门占有核细胞的26.51%，表达CD117、CD13、CD7、cMPO，强表达CD33、CD38。正常染色体核型，诊断：急性髓系白血病（AML），M2a 复发难治。患者一般状况可，移植意愿不强烈。于2020年1月12日给予地西他滨+VEN（地西他滨10 mg 皮下注射，每周3 次，共4 周；venetoclax 100 mg d1；200 mg d2；400 mg d3～28，口服）。化疗期间出现Ⅲ度骨髓抑制，双下肺轻度炎症改变，给予对症处理，用药3周后血象恢复正常。2020年1月26日复查骨穿：增生减低，未见原始粒细胞，MRD 为阴性。分别于2020年2月12日、3月19日、4月23日行第2、3、4个周期VEN联合地西他滨治疗，期间复查骨穿评效为CR，MRD为阴性。因经济原因，与患者沟通后开始接受“干白沙”、阿扎胞苷、VEN的交替维持治疗，期间监测骨髓形态学及MRD 情况，均未见复发倾向。随访至2020年8月17日，评效为CR已持续6.8个月。

小结 B 细胞白血病/淋巴瘤-2（B-cell leukemia/lympho⁃ma-2，Bcl-2）是一种抗凋亡蛋白，通常在血液系统恶性肿瘤中表达，选择性Bcl-2抑制剂venetoclax（VEN）通过直接与Bcl-2蛋白结合，释放出Bim、Bax等辅助细胞凋亡的蛋白，触发线粒体外膜渗透性改变以及半胱天冬酶活化而恢复细胞凋亡［1］。Konopleva等［2］的Ⅱ期临床研究纳入32例复发/难治性AML，给予VEN单药治疗，仅6例患者达到CR/血液学恢复不完全的缓解（CR with incomplete hematologic recovery，CRi），提示VEN单药应用效果有限。自地西他滨应用于骨髓增生异常综合征取得显著疗效后，诸多的研究表明地西他滨在AML的治疗中安全有效［3］。其作用是当抑癌基因高甲基化时，消耗DNA 甲基转移酶1（DNA methyltransferase 1，DNMT1）使处于不正常状态的高甲基化基因产生低甲基化，为消耗足够的DNMT1，需采用减低剂量的频繁给药［4］。有研究［5］最早启动VEN 联合地西他滨治疗复发/难治性AML的临床试验，2017年1月至2020年1月共招募55 例患者，中位随访时间16 个月，CR/CRi 达到62%，中位总生存期（median overall survival，mOS）为7.8个月，目前仍在招募中。目前，国内报道［6］1例VEN联合去甲基化药物成功治疗非血缘脐血移植后复发的AML患者，达到分子学CR。本例患者采用地西他滨皮下注射联合VEN治疗后，患者取得MRD 阴性的缓解，特别是皮下应用地西他滨，减少骨髓抑制的程度，该方案值得进一步探索。