丙硫氧嘧啶联合甲巯咪唑治疗妊娠期甲状腺功能亢进患者的效果及对TSH、FT3、FT4的影响

庹玲　易雪琳

【摘要】 目的：探讨丙硫氧嘧啶联合甲巯咪唑治疗妊娠期甲状腺功能亢进患者的效果及对TSH、FT3、FT4的影响。方法：选取2018年12月-2020年3月在本院确诊并治疗的妊娠期甲状腺功能亢进患者90例。依据不同治疗方法将患者分为对照组和研究组，每组45例。对照组应用甲巯咪唑治疗，研究组在对照组基础上应用丙硫氧嘧啶。比较两组治疗前后的相关甲状腺功能指标，包括游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）及促甲状腺激素（TSH）水平，比较两组新生儿的体重和Apgar评分，比较两组的妊娠结局。结果：治疗后，研究组FT3、FT4水平均低于对照组，TSH水平高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究新生儿的体重及Apgar评分均高于對照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究组胎盘早剥、剖宫产、产后出血、新生儿呼吸窘迫发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：丙硫氧嘧啶联合甲巯咪唑治疗妊娠期甲亢患者，可显著降低患者的FT3、FT4水平，升高患者TSH水平，同时还可以改善妊娠结局，提高新生儿体重及Apgar评分。

【关键词】 妊娠期 甲亢 丙硫氧嘧啶 甲巯咪唑 妊娠结局 新生儿

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Propylthiouracil combined with Methimazole in the treatment of hyperthyroidism during pregnancy and its influence on TSH， FT3 and FT4. Method： A total of 90 patients with hyperthyroidism during pregnancy who were diagnosed and treated in our hospital from December 2018 to March 2020 were selected. According to different treatment methods， the patients were divided into control group and study group， 45 cases in each group. The control group was treated with Methimazole， the study group applied Propylthiouracil on the basis of control group. The related thyroid function indexes， including free triiodothyronine （FT3）， free thyroxine （FT4） and thyroid stimulating hormone （TSH）， were compared between the two groups before and after treatment， the weight and Apgar score of the two groups were compared， the pregnancy outcomes of the two groups were compared. Result： After treatment， FT3 and FT4 levels in the study group were lower than those in the control group， while TSH levels were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The weight and Apgar score of neonates in the study were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidences of placental abruption， cesarean section， postpartum hemorrhage and neonatal respiratory distress in the study group were all lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The combination of Propylthiouracil and Methimazole in the treatment of hyperthyroidism during pregnancy can significantly reduce the levels of FT3 and FT4， and increase the level of TSH in patients with hyperthyroidism during pregnancy. Meanwhile， it can also improve the pregnancy outcome， newborn weight and Apgar score.

[Key words] Pregnancy Hyperthyroidism Propylthiouracil Methimazole Pregnancy outcome Newborn

First-author’s address： Maternal and Child Health Hospital， Yichang 443100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.22.015

妊娠合并甲状腺功能亢进（简称甲亢）是临床中的高风险妊娠类型之一，十分容易导致患者发生不良妊娠结局，不管是对孕妇还是新生儿都会产生不良影响[1]。研究指出，国内临床中妊娠合并甲亢的发生率为0.2%左右，且随着人们饮食结构的改变呈逐年升高趋势[2]。妊娠合并甲亢会导致相关不良事件，如妊娠期高血压、流产及早产等的发生风险;假如不能及时对患者进行干预治疗，情况严重者甚至会导致胎儿发生死亡，拥有较高的危害性，是产科临床中的一项关注热点及重点[3]。导致妊娠合并甲亢的原因十分复杂多样，常见的原因包括：妊娠呕吐、Graves病、毒性结节性甲状腺肿等[4]。由此可见，给予妊娠合并甲亢患者进行及时有效的干预治疗，对改善妊娠结局及确保母婴健康均具有十分重要的临床意义。临床中对甲亢进行治疗时常用的两种药物为甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶[5]。本次研究选取2018年12月-2020年3月在本院确诊并治疗的妊娠期甲状腺功能亢进患者90例，观察联合使用甲巯咪唑及丙硫氧嘧啶的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年12月-2020年3月在本院确诊并治疗的妊娠期甲状腺功能亢进患者90例。纳入标准：（1）符合临床中对甲状腺功能亢进的诊断标准[6];（2）年龄22～40岁;（3）入组研究前未接受相关治疗及干预;（4）对本次研究药物既往没有相关过敏史;（5）均为单胎。排除标准：（1）合并妊娠期糖尿病;（2）合并肾炎;（3）合并妊娠期高血压;（4）严重的肝、肾功能不全及障碍。依据不同治疗方法将患者分为对照组和研究组，每组45例。患者均签署同意书，且伦理委员会审核后批准此次研究。

1.2 方法 （1）对照组应用甲巯咪唑片（生产厂家：德国Merck KGaA，批准文号：国药准字J20171078，规格：10 mg）治疗，饭后口服，1次/d，初始用药剂量：10 mg/次，在治疗过程中随时依据患者血液实验室检查结果中甲状腺功能指标水平的变化来对用药量进行调整。（2）研究组在对照组基础上应用丙硫氧嘧啶片（生产厂家：上海朝晖药业有限公司，批准文号：国药准字H31021082，规格：50 mg）。口服，3次/d，初始用药剂量：300 mg/d，在治疗过程中随时依据患者血液实验室检查结果中甲状腺功能指标水平的变化来对用药量进行调整。在治疗过程中两组均注意饮食，避免摄入含碘食物;两组均连续治疗至病情得到有效控制。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组治疗前后相关甲状腺功能指标，包括游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）及促甲状腺激素（TSH）水平。在兩组治疗前、治疗3个月后抽取两组的空腹静脉样本血液4 mL左右，使用放射免疫法对相关指标水平进行测定[7]。（2）比较两组新生儿体重及Apgar评分，Apgar评分主要由新生儿的5项生命体征来进行评估，主要包括：皮肤颜色、运动反射、肌张力、呼吸及心率等，5项指标每一项评分为2分，满分为10分，得分>8分时提示为无异常。（3）比较两组妊娠结局，包括胎盘早剥、剖宫产、产后出血、新生儿呼吸窘迫。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 研究组45例，平均年龄（31.7±2.0）岁;平均孕周（18.3±0.6）周;初产妇23例，经产妇22例。对照组45例，平均年龄（31.8±1.9）岁;平均孕周（18.1±0.6）周;初产妇24例，经产妇21例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后相关甲状腺功能指标比较 治疗前，两组FT3、FT4、TSH比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，研究组FT3、FT4水平均低于对照组，TSH水平高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组新生儿体重及Apgar评分比较 研究新生儿的体重及Apgar评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 两组妊娠结局比较 研究组胎盘早剥、剖宫产、产后出血、新生儿呼吸窘迫发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

甲亢是临床中常见的一种甲状腺疾病，好发群体为育龄期的女性，导致疾病发生的原因主要为甲状腺合成释放过多的甲状腺激素，使得机体在代谢方面发生亢进、兴奋交感神经[8]。甲亢患者的临床表现主要包括：体重减少、便次增加、进食增加、出汗及心悸等;同时还会合并出现视力减退、眼睑水肿及眼球突出等症状[9]。妊娠期甲亢是临床中常见的一种妊娠期内科合并症，导致孕妇在妊娠期发生甲亢的原因主要为自身免疫发生异常[10]。依据甲亢病情会对孕妇及胎儿产生不同的影响，轻度甲亢时基本不会表现出相关临床症状，但是当病情发展严重时，会对母婴健康产生较大的不良影响，导致早产、流产及胎儿发育异常等[11]。因此，给予妊娠期甲亢患者进行及时有效的干预治疗具有十分重要的临床意义。

目前临床中对甲亢的治疗措施主要包括：手术治疗、放射碘治疗及药物治疗[12]。而目前临床中首选的甲亢治疗方式就是使用相关抗甲状腺药物，其效果可逆，不会导致患者发生永久性的甲减，是临床中唯一一种不对甲状腺滤泡结构进行破坏的治疗方式。尤其是孕妇不适合接受手术治疗及放射碘治疗，应用相关抗甲状腺药物进行治疗是妊娠期甲亢患者的唯一、有效及首选治疗方式[13]。

随着临床研究的不断深入，相关抗甲状腺药物不断出现并应用在临床治疗甲亢过程中，如β受体阻断药、碘化物及新型硫脲类药物等[14]。其中，疗效最为显著的是硫脲类代表药物：甲巯咪唑及丙硫氧嘧啶，逐渐成为临床中对甲亢患者进行治疗时的首选药物[15]。即便硫脲类抗甲状腺药物可以有效地改善甲亢患者的甲状腺激素水平及甲状腺功能，但因为妊娠期女性在生理功能方面拥有一定的特殊性，因此在药物治疗方面需要格外注意。

甲巯咪唑是临床治疗甲亢患者常用的一种代表性咪唑类药物，其作用机制主要是通过对甲状腺过氧化物酶进行抑制，对甲状腺当中的相关碘化物产生阻滞作用，阻滞其发生氧化及偶联酪氨酸，进而对机体合成三碘甲状腺素及四碘甲状腺素产生抑制作用[16]。同时还能阻止外周组织中的T4转化成为T3。除此之外，相关研究指出，甲巯咪唑还能对B淋巴细胞合成并分泌抗体产生有效的抑制作用，使血清中甲状腺刺激性抗体浓度显著降低，避免因为自身免疫发生功能紊乱到导致甲亢发生[17]。

本研究结果提示，治疗后，研究组FT3、FT4水平均低于对照组，TSH水平高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），提示联合使用丙硫氧嘧啶及甲巯咪唑可以更加有效的改善妊娠甲亢患者的相关甲状腺功能指标水平。丙硫氧嘧啶是临床中十分具有代表性的一种硫氧嘧啶类抗甲状腺药物，其作用机制主要为对由甲状腺过氧化物酶所介导产生的偶联及酪氨酸碘化进行抑制，从而对甲状腺球蛋白与氧化碘之间的互相结合进行抑制，使得机体内的合成、分泌甲状腺激素渠道被阻断[18]。除此之外，丙硫氧嘧啶还能够抑制机体外周组织中的T4转化成为T3，同时还能够起到免疫抑制效果，有效避免机体因为亢进的甲状腺功能而发生代谢功能异常及紊乱。

假如不能对妊娠期甲亢患者进行有效的控制，会导致孕妇长时间处在病理性的高消耗及高代谢状态中，同时还会伴随出现多个系统和器官的功能异常及紊乱，会对母婴健康产生十分不良的影响。研究指出，妊娠期甲亢患者通过治疗后，胎儿发育异常、早产、死胎及低出生体质量儿的发生率比未接受治疗者更低[19]，与本研究结果一致。本研究结果提示，研究组胎盘早剥、剖宫产、产后出血、新生儿呼吸窘迫发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究新生儿的体重及Apgar评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。此外，需要注意的是，妊娠期甲亢患者因为母体中的促甲状腺激素受体抗体（TRAb）能够通过胎盘在胎儿的甲状腺中发生作用，导致新生儿甲亢;而给予妊娠期甲亢患者使用相关抗甲状腺药物进行治疗时，也会有导致发生新生儿甲减的可能[11]。因此，当中TRAb滴度显著升高，或者在使用抗甲状腺药物进行治疗的过程当中，需要给予胎儿超声检查，对胎儿的甲状腺功能情况进行确认。避免因为胎儿合并发生甲状腺肿时，因为颈部过度伸展而难以顺利分娩，甚至发生呼吸不畅。

综上所述，丙硫氧嘧啶联合甲巯咪唑治疗妊娠期甲亢患者可显著降低患者的FT3、FT4水平，升高患者的TSH水平，同时还可以改善妊娠结局，提高新生儿体重及Apgar評分水平。

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（收稿日期：2020-09-24） （本文编辑：姬思雨）