Theta节律刺激治疗脑卒中后遗症应用进展☆

陈毅 姜呈 任海军

脑卒中存活患者病情稳定后多伴有不同程度的运动障碍、失语、吞咽困难、偏侧空间忽略等后遗症[1]。康复手段在脑卒中后遗症治疗过程中发挥着至关重要的作用，但运动功能锻炼、针灸、热疗、电疗等传统康复手段的疗效有限。Theta节律刺激(theta burst stimulation，TBS)作为一项新兴技术，已经广泛应用到脑卒中各种后遗症治疗中[2]，本文就TBS治疗脑卒中后遗症研究进展做一综述。

1 TBS概述

经颅磁刺激 （transcranial magnetic stimulation，TMS）是利用置于颅骨表面的通电线圈产生磁场变化，作用于皮质神经元细胞，产生感应电流，从而改变其动作电位，影响皮质兴奋性的非侵入性电生理技术[3]。根据刺激频率的不同，TMS可分为单刺激、成对刺激和重复刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）。TBS是一种模式化的rTMS，其特征是每丛3个爆发式脉冲，丛内频率50 Hz，丛间频率5 Hz（即3个50 Hz脉冲为 1丛，每200 ms进行重复刺激，每重复1次产生3个刺激脉冲，每秒15个脉冲）。TBS的具体作用机制尚未完全明确，但大体上主要集中于刺激局部神经、改变神经可塑性、调节神经生化效应等方面[4]。TBS产生的感应电场可以驱动离子流，对膜静息电位的电化学平衡产生干扰，引起血流以及代谢上的兴奋性或抑制性改变。除了作用于距离刺激部位最近的皮质神经元，神经兴奋还可通过神经轴索、神经纤维和突触组成的神经网络，将刺激部位信息传到远方甚至对侧组织细胞，发挥远距离刺激效应[5]。在哺乳动物大脑中，神经元网络并不是一成不变的，TBS通过对神经网络的刺激，可引起神经元之间突触传递的可塑性改变。其中，间歇性TBS（intermittent theta burst stimulation， iTBS）（每 10 s内，连续刺激2 s，停顿8 s）主要通过突触后谷氨酸受体引起Ca2+内流，产生兴奋效应，提高皮质兴奋性；而连续性TBS（continuous theta burst stimulation， cTBS）（持续刺激，没有间隔）主要降低神经元突触效能的活动依赖性，产生抑制效应，抑制皮质兴奋性[6]。此外，TBS还可产生多种神经生化效应，如刺激脑源性神经营养因子分泌增多，影响多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸等多种神经递质及其受体的功能，增加大脑皮质和特定神经网络中的糖代谢，改善局部神经元微环境等[7]。与传统TMS相比较，TBS脉冲数更少、刺激时间更短、刺激强度更低，能够避免线圈过热现象，可以产生更持久的皮质兴奋性[8]。总的来说，TBS安全可行，但也有可能引起某些副作用，如诱发癫痫、肌肉收缩、头痛及其他颅面部疼痛等[9]。所以，TBS的临床应用条件仍需谨慎，临床医生要严格排除相关危险因素，逐步建立相关安全指导原则。

2 TBS在脑卒中后遗症治疗中的应用

2.1 TBS治疗脑卒中后运动功能障碍研究者通过功能性磁共振成像 （functional magnetic resonance imaging，fMRI）观察到卒中后患者损伤侧大脑的皮质兴奋性通常明显降低，而对侧脑皮质兴奋性相应增高，他们认为这是导致偏身运动障碍的重要原因[10]。研究显示，通过不同的TBS作用（使用iTBS促进患侧运动皮质兴奋性，cTBS抑制健侧皮质兴奋性）可以达到平衡患者两侧大脑皮质兴奋性的目的，从而改善运动功能障碍[11]。VOLZ等[12]对26例缺血性脑卒中患者（2周内）进行了连续5 d的iTBS联合手部运动功能康复治疗，结果显示，与对照组相比，iTBS组的握力恢复较基线提高更为明显，并且3个月随访期中，其握力也明显高于对照组（85%vs.63%）。CHEN等[13]在一项随机对照试验中，将22例首次慢性单侧脑卒中患者随机分为iTBS组和对照组，两组患者在常规神经康复治疗的基础上分别每天给予1次iTBS和假刺激治疗，共10 d。与对照组比较，iTBS组的卒中患者运动功能评估量表（motor assessment scale，MAS）和Fugl-Meyer运动功能评定量表（Fugl-Meyer assessment scale，FMA）评分更高，并且在各个领域的手臂动作调查测试（action research arm test，ARAT）都有更大的增益。此外，DI LAZZARO等[14]在使用iTBS和cTBS两种模式联合治疗脑卒中后运动功能障碍发现，患者在运动功能和电生理方面都有显著的积极趋势。最近还有研究发现，TBS联合肢体主动及被动康复训练能更好地改善脑兴奋性，从而促进突触可塑性的形成，改善脑卒中后运动功能障碍[15]。

2.2 TBS治疗脑卒中后失语失语症是语言优势半球 （通常为左侧半球）发生脑卒中后常见的临床表现。大多数患者语言功能在脑卒中后初期会有一定程度的自发恢复，但仍有一些患者留下永久性语言功能障碍[16]。脑卒中后语言功能的恢复主要依赖于大脑半球的代偿性可塑性变化，在此过程中，语言损伤区及健侧大脑的同源区域都会产生激活[17]。主流观点认为，健侧大脑的脑电活动对患侧大脑存在跨胼胝体的抑制作用，抑制健侧大脑的脑电活动将使得损害区域及其边缘区的活动增加，以改善患者的语言功能[18]。理论上来说，直接激活患侧大脑半球未受损的大脑网络比抑制健侧同源区域更为有效，但目前研究多选择刺激后者，这主要是因为与健侧大脑抑制性刺激相比，对患侧大脑兴奋性刺激存在更大的安全性风险和方法学障碍，如癫痫发作的风险、刺激区域难以具体定位等[19]。JOCHEN等[20]研究发现，在TBS作用于患者健侧大脑Broca同源区域后，患者命名能力有了显著提高。同时，已有研究[21]证实，降低非优势半球镜像语言区兴奋性是失语症康复可能的作用机制之一。在非优势半球应用cTBS是一项耗时短，可行性强的治疗方案。除了单侧半球应用单一形式TBS治疗卒中后失语，两侧半球联合应用不同形式TBS也可有效改善非流畅性失语患者的语义流畅度。有研究[22]显示，在非优势半球镜像语言区施加cTBS，在优势半球语言区施加iTBS治疗15 d后，慢性期卒中后失语症患者在听理解、复述、自发性言语、言语流畅度以及命名功能等多方面有显著改善（从治疗前53.3%上升至治疗后93.3%），并在治疗结束后2个月仍可见到不同程度的改善。同时，TBS干预时机也会影响疗效，亚急性期和急性期患者可因处在自发恢复期，语言功能改善更加明显。

2.3 TBS治疗脑卒中后吞咽障碍脑卒中后吞咽障碍是指脑卒中后神经功能缺损，导致出现进食困难、吞咽后呛咳、食物粘附感等并发症，主要见于脑干病变引起的真性球麻痹患者和双侧多发脑梗死引起的假性球麻痹患者，单侧皮质脑干束受损患者也可出现一过性吞咽功能障碍[23]。吞咽障碍在脑卒中患者发生率约51%，它一方面可影响患者的摄食与营养吸收，另一方面可导致误吸及吸入性肺炎，严重者危及生命[24]。大脑皮质对于吞咽功能的调控具有不对称性，通常左侧半球损害导致的吞咽障碍更为严重[25]。由于吞咽障碍神经机制尚未明确，TMS的作用方式如刺激部位应该选择健侧还是患侧，作用类型应该选择兴奋性还是抑制性等还没有定论。有趣的是，对于不同的刺激半球和刺激类型，都能观察到吞咽功能的好转。普通模式rTMS目前已被广泛用于吞咽障碍患者治疗以及吞咽相关脑区神经生理活动的研究，而对于TBS这一特定模式研究仍然少见。在一项随机对照实验中，GIUSEPPE等[26]使用iTBS在右侧吞咽运动皮质上治疗5 d后，与对照组（间歇性电刺激组）相比，吞咽功能均有明显改善，间歇性电刺激组在随访1个月时吞咽严重度评估表 （dysphagia outcome severity scale，DOSS）评分提高了 0.5分，而 iTBS组在随访 1个月和3个月时分别提高0.7分和0.6分。SATISH等[27]用iTBS作用于正常成人咽运动皮质，通过吞咽腔内导管发现，刺激引起对侧半球的兴奋反应增强，而同侧半球的兴奋性未见明显变化。同时，ZHANG等[28]用cTBS刺激左舌骨上肌运动皮质模拟皮质功能损害，然后用iTBS进行治疗，通过fMRI观察发现，双侧感觉运动皮质和其他非感觉运动区的功能连接增加，逆转了cTBS对对侧舌骨上肌皮质的后效应，由此证明iTBS可作为单侧皮质病变相关吞咽障碍的治疗策略。

2.4 TBS治疗脑卒中后偏侧空间忽略偏侧空间忽略是脑卒中后最常见的行为认知障碍，主要表现为受损大脑对侧感知觉缺失，不能注意到从对侧传来的视觉、听觉、触觉刺激[29]。据估计，全世界每年有300万～500万空间忽略新发病例[30]。在右侧脑梗死急性期，偏侧空间忽略发生率更是高达43%[31]。偏侧空间忽略多见于右半球或非优势半球病变患者，这可能是与人类视空间注意力的分布以右侧半球占优势有关[32]。其发病机制目前存在众多的理论，如觉醒-注意性缺陷理论，注意转换障碍假说等，其中认可度最高的依然是两侧半球相互抑制的半球竞争假说[33]。TBS的治疗，即为抑制或上调皮质的兴奋性，从而使大脑间兴奋性的不平衡正常化，以达到治疗的目的[34]。THOMAS等[35]运用cTBS刺激患者左侧顶叶，结果显著增加了患者感知左侧视觉目标的数量，持续效果最长可达32 h。DARIO等[36]采用随机、双盲、假对照设计，连续2 d对亚急性左侧空间忽视患者左侧后顶叶皮质进行8次cTBS治疗。研究发现，重复应用持续的TBS刺激后，空间忽视患者自发日常行为改善了37%。值得注意的是，这种改善在刺激后至少持续了3周，日常生活活动中空间忽视症状的改善通常也伴随着神经心理测试的显著改善；而假刺激组和无刺激对照组症状改善不明显。此外，SIMONE等[37]将cTBS与视觉追踪训练相结合对偏侧空间忽略患者进行联合治疗，患者的症状也有明显改善。有意思的是，CAO等[38]使用iTBS兴奋患者左后外侧前额叶皮质，同样改善了患者偏侧空间忽略症状。所以，TBS治疗脑卒中后偏侧空间忽略类型选择还需要更多的研究加以证实。

3 总结与展望

近年来，TBS作为一项新兴的治疗手段，应用于脑卒中患者的康复治疗已逐渐被证实是安全高效的，且早期应用能更好地促进神经功能恢复。传统物理康复疗法虽然有效，但存在疗效上的局限性，对神经功能损害严重的患者，起效慢，且改善不如TBS明显。TBS为脑卒中疾病的治疗与康复指明了全新的方向，也为临床医学的发展拓宽了领域。不容忽视的是，虽然大多数研究显示了其积极的治疗作用，但现阶段相关研究仍然较少，尤其是缺乏大样本、多中心的随机对照研究来予以证明。并且，TBS用于脑卒中患者康复治疗的确切作用机制目前尚不明了，需要相关基础实验的深入研究，从病理生理改变等角度对其进行分析。由于不同患者脑卒中后神经损害的情况不尽相同，个体化的精准治疗是十分必要的。对于治疗方案的具体设计，如刺激时程、刺激参数的设置、刺激部位、联合药物治疗等，仍有待进一步研究，以提高TBS治疗脑卒中后遗症的疗效，降低不良事件发生的风险。另外，TBS还有一定的安全隐患，需要结合功能性神经影像技术和电位监测对其进行研究与探讨，补充治疗依据[39]。

综上所述，在脑卒中后遗症的康复治疗中，TBS扮演着不可或缺的角色，具有较大的应用潜力与应用空间。同时，其与传统康复手段以及其他模式刺激的联合治疗也有望成为一大趋势。