丙戊酸镁缓释片增效治疗抑郁症致白细胞减少1例☆

袁伊雯 邓君凤 欧颖 李喆

丙戊酸镁是双相障碍治疗的情绪稳定剂及抑郁症治疗的增效剂[1]。其不良反应中血液系统常见贫血、血小板和白细胞减少[2]。目前国外针对双相障碍单一或联用丙戊酸盐的血液系统不良反应有报道[2]，但国内对此报告较少。另外，丙戊酸盐早期不良反应主要为厌食、恶心等主观不适，而抑郁或焦虑患者更易关注主观不适，可能使医生早期忽略客观不良反应，导致严重后果[2]。本文报道1例丙戊酸镁缓释片增效治疗抑郁症引起白细胞减少的病例，供临床参考。

1 临床资料

患者，女，13岁，因“情绪低落、眠差8个月，加重伴自杀想法、凭空闻声3个月”于2021年1月入院。8个月前，患者感情绪低落，高兴不起来，夜间入睡困难。3个月前，病情加重，觉得生活没有意义，有跳楼、割腕等自杀想法，并于白天凭空听到有声音骂她。既往史无特殊。个人史：性格内向，父亲很少关心，母亲对学习要求严格，父母常争吵，患者没有安全感，长期觉压抑。否认饮酒及精神活性物质使用。否认精神疾病家族史。

体格检查及神经系统查体未见明显异常。精神检查：意识清楚，引出抑郁综合征、焦虑症状及入睡困难，未引出躁狂综合征。引出幻听。自知力部分存在，社会功能受损明显。

入院后三大常规、血生化、甲状腺功能、性激素、泌乳素、毒物筛查及心脏、甲状腺彩超均未见明显异常。皮质醇（8:00—10:00 am）39.4 nmol/L（正常值 133～537 nmol/L）。头颅MRI：右侧额叶结节，缺血灶？脱髓鞘改变？其它？双侧腮腺多个异常信号结节，淋巴结？32项轻躁狂症状清单（hypomania checking list-32,HCL-32）9分，提示既往无轻躁狂发作。汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）为36分，提示重度抑郁。汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale,HAMA）为15分，提示有焦虑。应对方式问卷（coping style questionaire,CSQ）183分，提示应对方式欠成熟。根据DSM-5诊断为：重性抑郁障碍，单次发作，伴精神病性症状。

入院后给予舍曲林50 mg每早、喹硫平0.1 g每晚、坦度螺酮10 mg每天3次，并辅助心理治疗及脑电治疗。情绪改善不明显，眠浅，逐渐调整至舍曲林125 mg每早、喹硫平0.2 g每晚、坦度螺酮15 mg每天3次。第13天仍感情绪低落，有用耳机线勒脖子的自伤行为，且易激惹，多次咬手自残。次日加用丙戊酸镁缓释片0.25 g每天2次。第17天仍感情绪低落，但消极行为基本消失，舍曲林调整为150 mg每早。第20天复查血常规，白细胞计数3.15×109/L（正常值 3.5×109～9.5×109/L）、中性分叶核粒细胞百分率34.5%（正常值 40%～75%）、中性分叶核粒细胞绝对值1.09×109/L（正常值 1.8×109～6.3×109/L），提示白细胞降低。入院时白细胞计数正常，现白细胞降低考虑药物引起可能性大，由于患者情绪基本平稳，故停用丙戊酸镁，余同前。第 23天再次复查血常规，白细胞计数 3.95×109/L、中性分叶核粒细胞百分率50.6%，中性分叶核粒细胞绝对值2.00×109/L。基本恢复正常。第25天，患者情绪低落改善，睡眠好转，未述焦虑及凭空闻声，HAMD为18分，HAMA为6分，好转出院。

2 讨论

精神科临床中，丙戊酸盐常作为情绪稳定剂治疗双相障碍[3]，作为增效剂治疗抑郁[4]。该例患者在舍曲林达到125 mg时，仍情绪低落，有明显自残行为，且易激惹，故加用丙戊酸镁作为增效剂。加用后情绪改善，与丙戊酸镁增效治疗抑郁症研究一致[1]。另外，由于在抑郁及焦虑发作时患者常关注躯体症状，多抱怨恶心、口干、头晕等消化及神经系统副作用，因此，医生可能更易关注患者主观不适。而血液系统不良反应相对隐匿，需实验室检查才能确定[5]。该患者在治疗中未出现上呼吸道感染等其他症状，故对血液系统的不良反应更易忽略。国内研究发现，丙戊酸盐不良反应最常发生于用药后2～10 d[6]。另有研究发现，用药后6 h、数日甚至数年均有可能发生[7]。本例患者在用药后第6天常规复查血常规发现白细胞减少，因此，定期检查血液系统，早期发现不良反应，可避免严重后果。

本例患者在使用丙戊酸镁前未行血常规检查及存在多药合用，虽不能直接证明是丙戊酸镁导致白细胞减少，但停用后，余治疗未调整，且停用后白细胞恢复正常，故考虑白细胞减少与丙戊酸镁使用存在时间相关。既往针对儿童青少年的研究发现，单一使用喹硫平、丙戊酸盐以及二者联用后白细胞减少发生率分别为6%、26%、44%，单一丙戊酸盐组和联用组的发生率无统计学差异，但均显著高于单一喹硫平组[8]。另外，喹硫平主要通过细胞色素P450中CYP3A4代谢，而丙戊酸盐会部分抑制该酶活性，导致喹硫平血浆浓度提升大约77%[9]，引起不良反应可能性增加。该患者也合用喹硫平，提示在儿童青少年中使用丙戊酸盐，尤其联合喹硫平时更需关注白细胞减少的可能。

研究发现，丙戊酸盐缓释片较常释剂型和注射剂更易出现不良反应[10]。因此，本例患者服用的缓释剂型可能也是白细胞减少的危险因素。尽管缓释剂型的依从性更高，血药浓度更稳定，但提示更需关注其安全性。对于该不良反应的处理，绝大多数在减少剂量或停用后，血液系统指标会自行恢复[11]。

综上所述，精神科医师在应用丙戊酸镁，尤其是缓释剂型增效治疗抑郁症时，需定期监测血液系统指标，联合喹硫平更需警惕白细胞减少等不良反应。另外，儿童青少年可能需要重点关注。而丙戊酸镁减量或停用后，血液系统指标多自行恢复。