Emery-Dreifuss型肌营养不良基因型与临床表现☆

吴梦丽 冯学麟 张为西

Emery-Dreifuss型肌营养不良（Emery-Dreifuss muscular dystrophy,EDMD）通常表现为以进行性肌无力、关节挛缩和心脏病变为主的“三联征”[1-2]，由于其遗传异质性，不同亚型和个体间临床表现及严重程度差异较大，与先天性肌营养不良、肢带型肌营养不良等肌病临床表型重叠，极难鉴别[3]。患者常有致死性心脏并发症，猝死风险大，危及生命，必须定期进行心脏评估，因此早期诊断及干预尤为重要[4]。传统诊断方法主要依赖血清学、肌电图、肌肉MRI和肌肉病理等，难以特异性诊断EDMD。基因检测是EDMD诊断的金标准，不仅可以明确疾病类型，还可区分不同亚型及其遗传方式[3]。特别是近年来基因检测技术在临床诊断工作中的广泛应用，提高了EDMD的诊断率，对EDMD的分型及相应临床表型有了更深入的研究。

1 EDMD的基因型

EDMD 相关基因包括 EMD、LMNA、SYNE 1、SYNE 2、FHL 1、TMEM 43、SUN 1、SUN 2 和 TTN， 分别编码 emerin、lamin A/C、nesprin-1、nesprin-2、FHL 1、LUMA、SUN 1、SUN 2和 titin。EMD、LMNA、SYNE 1、SYNE 2、FHL 1 和 TMEM 43均已被归类于特定的EDMD亚型 （分别为EDMD1、EDMD2、EDMD 3、EDMD 4、EDMD 5、EDMD 6 和 EDMD7）[1]。在线人类孟德尔遗传数据库 （online mendelian inheritance in man,OMIM）可识别以上7种亚型，捕获大部分相关基因。与该病相关的其他基因包括SUN 1、SUN 2和TTN。超过60%的EDMD患者在两个最常见的基因EMD或LMNA中没有可检测到的突变，更多的致病基因尚待发现[5]。

2 EDMD的临床表现

2.1 EDMD 1EDMD 1主要表现为X连锁隐性遗传。1986年，THOMAS等[6]将EDMD 1的基因定位在 Xq 27-28，并命名为EMD。由EMD基因编码的emerin是内核膜的跨膜蛋白，在心肌和骨骼肌中高表达[7]。其基因突变会导致mRNA翻译过早终止，影响蛋白质合成，导致核功能异常[6]。

EDMD 1通常在儿童早期起病，30岁前进展缓慢，此后病程加快。关节挛缩早期即可出现，主要表现为颈部伸展，肘部屈曲和跟腱紧缩；缓慢进行性肌无力和萎缩开始于肢带肌，后扩展至肩胛带肌及骨盆带肌；心脏病变主要表现为室上性心律失常和心脏传导缺陷，逐渐演变为完全性房室传导阻滞甚至猝死[8]。与多数X连锁隐性遗传相关疾病相似，EDMD 1仅在男性中可同时见到骨骼肌症状和心脏受累，女性携带者通常不会出现肌肉体征或症状，然而，也有报道女性携带者可有轻度肌肉及心脏表型，在50岁以上的携带者中，心脏病患病率约为50%，多表现为房室传导阻滞及房颤[9-11]。EDMD 1最常见的心脏并发症是房室传导阻滞，约20%可能出现心脏异常，严重时需植入起搏器[12]。

2.2 EDMD 21999年，BONNE等[13]将 EDMD 2的基因定位于1 q 11-q 23，发现LMNA是相关基因。EDMD 2表现为常染色体显性遗传，与其他核膜病相比，常出现新生突变及错义突变[14]。LMNA编码A型核纤层蛋白，在体细胞中通过RNA剪接产生lamin A和lamin C，其缺失会引发组织微管中心从细胞膜的分离，导致细胞质的性质发生微小改变[15]。LMNA中的常染色体隐性突变也与EDMD相关，但被归类为EDMD 3亚型[1]。

心脏疾病通常是EDMD 2的最初表现，表现为传导阻滞，心律不齐，扩张型心肌病等。研究表明，24%的家族性扩张型心肌病患者中有LMNA突变，其中69%有心脏性猝死家族史，54%持续室性心动过速，39%接受了心脏移植，即便在积极治疗后，多数没有出现心功能改善[16]。其突变表型与突变类型没有直接关系，一个家族同一单核苷酸缺失也会导致多种临床表型[17]。

LMNA突变不仅表现为EDMD，其临床表型还包括家族性部分性脂肪营养不良（familial partial lipodystrophy，FPLD），腓骨肌萎缩症 2型 （Charcot-Marie-Tooth disease type 2,CMT 2），早老综合征（Hutchinson-Gilford progeria syndrome,HGPS）等[18]。常染色体显性肢带型肌营养不良（limb girdle muscular dystrophy,LGMD）的亚型LGMD1B先前与LMNA突变有关，然而，最近分类将其归为EDMD[19]。

EMD和LMNA突变是EDMD最常见的遗传原因，约占病例的40%[20]。两者基因突变导致的表型存在明显重叠，表明它们的蛋白质产物之间存在功能关系[21]。然而，两种亚型在临床上也有明显的区别。相较而言，EDMD 2的疾病严重程度比EDMD 1更甚，临床表现更多样化，更易被误诊[22]。EDMD 1的肌肉症状通常出现在心脏病变之前，而EDMD 2多初始表现为心脏症状。EDMD 2的心脏并发症有30%的猝死风险，比EDMD 1更严重。其不同之处还在于，EDMD 2骨骼肌症状的严重程度比EDMD 1中更难预测。通常，大多数EDMD 2患者在30岁前进展缓慢，此后进展加快，多数患者出现行走困难，到40岁时偶尔会失去行走能力，但也有患者3岁前出现肌肉症状，且肌无力和关节挛缩发展更快[22]。

2.3 EDMD 3EDMD 3与LMNA突变相关，属于常染色体隐性遗传，与EDMD 2的病理生理相似，较罕见。患者临床表型差异较大，有报道患者表现为严重的肌肉疾病，发病于14个月，特征是明显的关节挛缩，进行性肌无力和肌萎缩，行走不能，无心脏受累，父母未受累[23]。然而，也有报告某EDMD 3的家族成员出现了心脏病变，如室上性和室性心律失常[24]。

2.4 EDMD4和EDMD52007年，研究发现编码nesprin-1和nesprin-2的核膜基因SYNE 1和SYNE 2与EDMD相关，分别被归类为EDMD 4和EDMD 5亚型，较为罕见，属于常染色染显性遗传[25]。Nesprins可以调节核迁移，有助于核被膜的定位和结构的完整性[26]。Nesprin-1和nesprin-2可同时结合emerin和lamin A/C，形成将细胞核骨架连接到内核膜、外核膜、膜细胞器、肌节和肌动蛋白细胞骨架的网络结构。

SYNE 1或SYNE 2突变相关的临床表型变化较大，可表现为无症状的高CK血症，也可表现为严重的扩张性心肌病和肌营养不良症[27]。大多数与SYNE 1突变相关的EDMD 4患者表现为缓慢进行性的肌无力和萎缩，关节挛缩，且无明显的心脏受累，但也有患者表现为扩张型心肌病[28-30]。EDMD 5多表现为肌无力和心脏病变，但无明显关节挛缩，但近来也有文献报告一对父子表现为进行性肌营养不良和关节挛缩而无明显心脏受累[31-32]。

2.5 EDMD 62009年，有研究认为位于Xq 26.3的FHL 1基因与EDMD的表型有关，即EDMD 6，但其编码的蛋白FHL 1位于肌小节和肌膜，而非核膜，有助于肌节组装[1]。

EDMD 6为X连锁隐性遗传，在EDMD的X连锁遗传方式中约占10%，4～48岁起病，骨骼肌及挛缩症状常先于心脏症状出现[8,25]。骨骼肌症状变化较大，肌无力及萎缩通常累及四肢肌、肩胛带肌及骨盆带肌，还可表现为肌肉肥大，累及面部、延髓及呼吸系统时可出现声带麻痹伴发声困难，面部无力，上睑下垂，吞咽困难和呼吸困难等；挛缩多表现为弥漫性脊柱僵硬或孤立性颈部僵硬，而四肢关节挛缩较少见；心脏症状相对较晚，多表现为传导障碍、心律不齐及肥厚性心肌病，预后相对较差，若同时出现血小板减少症及肌酸激酶升高时应高度怀疑此病[1,8,33]。女性携带者多数无症状，少数患者表现为脊柱僵硬，轻度心脏病变可单独或与骨骼肌病变同时出现[12,31]。FHL 1突变还与其他肌病相关，如还原体肌病、肥厚型心肌病等[34-35]。

2.6 EDMD 72011年，研究发现编码LUMA的基因TMEM 43与EDMD有关，归为ENDM 7[36-37]。LUMA属于核膜蛋白，连接emerin和lamin，在emerin的正确定位中发挥作用，参与组成核膜，维持核形状。

EDMD 7属于常染色体显性遗传，多表现为成人发病，具有典型的肌营养不良症状，以近端肌肉无力和萎缩，尤其是股四头肌为主；关节挛缩表现为站立时脚踝离地和手指伸展困难；心脏症状差异较大，可无症状，也可表现为心房颤动、传导阻滞等[36-37]。皮肤易形成瘢痕或许是本病的临床体征之一，仍需要更多的佐证[37]。

2.7 其他

2.7.1 SUN 1和SUN 2突变 SUN 1和SUN 2存在于细胞内核膜，组织中表达广泛，可与nesprin蛋白一起形成LINK复合物的核心，连接核纤层和细胞骨架，参与核定位、衰老与应激、细胞迁移和维持细胞形状等[38]。

有研究者认为单独SUN突变可能并不能作为EDMD的致病基因，其可加剧EDMD的严重程度，但单独突变在健康患者中可能无明显变化[39-40]。有病例报道患者在10岁时开始发病，表现为轻度的肌无力，脊柱僵硬，血清CK轻度升高，早期无心脏受累[41]。

2.7.2 TTN突变 TTN基因突变与很多疾病表型相关，包括胫骨肌营养不良、肢带型肌营养不良症2 J型等[42]。最近研究表明，TTN突变与EDMD表型也有关，属于常染色体隐性遗传，常表现为逐渐进展的的肢带肌无力和早期发作的关节挛缩，常在婴儿期或儿童期发病，13～36岁左右丧失行走能力[43-44]。骨骼肌和心脏病变的严重程度取决于TTN突变的位置和类型。一些TTN突变还会引起孤立的心肌病，主要是扩张型心肌病，还可表现为肥厚型心肌病和致心律失常性心肌病，而不累及骨骼肌[45]。

由于EDMD基因遗传的异质性，基因检测和表型的分辨至关重要。很多EDMD患者肌无力症状较轻，但90%以上有心脏受累，常由于严重的扩张性心肌病及心律失常等心脏病变，首诊于心脏专科，导致疾病的误诊及病情的延误，因此更需要神经内科及心内科医生提高对EDMD的警惕性，利用基因诊断技术早期发现、早期诊断、早期干预，定期复查及监测患者健康情况[46]。

对于EDMD，目前尚无特异性的治疗方法，主要是对症及支持治疗。所有EDMD患者均有心脏疾病的风险，应行全面的心脏评估及持续监测[47-48]。X隐性和常染色体显性遗传的EDMD患者，通常在20～30岁出现心脏传导功能障碍，心房颤动和心脏停顿的发生率高，增加了血栓栓塞和卒中的风险，需要植入起搏器或心脏复律除颤器，控制症状及预防心源性猝死，同时需每年行 ECG评估、ECG监测及心脏超声检查[46,49]。目前正在研究靶向MAPK信号通路、诱导自噬和基因治疗等治疗策略，在未来，EDMD仍有很大的治疗潜力[50]。