多基因风险评分在精神障碍研究中的应用进展☆

吴建桦 金衍 吴雨璐 王强

多基因风险评分（polygenic risk score，PRS）作为全基因组关联研究（genome-wide association study， GWAS）的补充方法，已广泛应用于各类复杂性状疾病的遗传学研究中，精神疾病一直是PRS应用的重要领域。国际上关于PRS的研究范式渐趋成熟。国内关于PRS方法的综述主要关注于复杂性状疾病的总体进展[1-2]，或将其作为遗传风险分析方法的一种类型进行介绍[3]，关于PRS应用于精神障碍研究的相关中文文献几近空白。在遗传学研究的后全基因组时代，精神病学相关领域也急需新的遗传学研究方法及范式[4]，以推动该领域不断向前发展。基于此，本综述将结合既往研究分析PRS在精神障碍研究中的应用情况，对研究范式进行总结分析，以期为国内相关研究提供思路。

1 多基因风险评分应用于精神障碍研究的理论基础

PRS是根据全基因组关联研究信息，重新构建遗传易感位点权重的评分策略。其基本原理是对成千上万个可能影响某性状的遗传位点的贡献大小进行评分加权，再根据需要的统计检验水准（即P值）筛选不同的位点组成集合，在独立样本中为这些位点的集合计算总体加权分数。其中，性状可以是疾病诊断、具体症状、特定环境等变量。将疾病相关的诊断、症状、环境因素等作为性状进行研究时，可对其进行PRS计算，再将对性状的PRS作为代表遗传变量，结合其他变量进行研究。性状间的相关性研究，例如对比两个疾病患者基因的PRS评分，可以在生物学指征上对症状表现相类似的疾病进行进一步细化区分，如对精神分裂症及抑郁型分裂性情感障碍进行鉴别诊断[5]，或通过对比患者基因在不同环境或症状影响下的PRS评分，更进一步了解特定疾病的风险因素。在研究单个性状时，对比同疾病下个体与群体的PRS评分，可以帮助预测个体患病风险、预测药物疗效、进行疾病早期筛查等。因此，PRS在精准医疗的大趋势下具有巨大应用前景。在此基础上，PRS还具有建模成本低、流程标准化、可操作性强等优点。首先，数据集可从已有研究中获得，在GWAS信息基础上进行PRS，可减少建模成本。其次，在国际上已经拥有标准化的操作流程，对数据准备及质控、模型构建、结果验证三个步骤进行规范。国内既往综述已对此部分进行具体介绍[6]，此处不再赘述。最后，国际上已经设计多种针对不同研究目的、研究设计及研究内容的PRS计算软件，如Ldpred （https://github.com/bvilhjal/ldpred）、Lassosum （https://github.com/tshmak/lassosum）、PRSicc-2 （https://www.prsice.info）、PRS-CS（https://github.com/getian107/PRScs）等，研究人员可以根据研究设计选择适合的软件，按步骤进行操作便能获得相应的结果。

2 多基因风险评分在精神障碍研究中的应用进展

PRS的应用场景广泛，适用于大部分研究设计，如证明特定疾病的多基因遗传模式[7]，分析不同疾病之间的遗传相关性[8]，探索遗传与环境之间的影响及关系[9]，预测个体患病风险（临床应用），等等。在精神障碍研究中，PRS也可用于疾病的基础研究及临床应用。

2.1 多疾病之间的遗传相关性研究在PRS的计算中，用于基础建模的参考数据集与目标样本数据集可以来自于同种疾病，如对精神分裂症患者的抗精神病药物疗效研究[10]，也可以分别来自不同的疾病，如对精神分裂症和双相障碍的遗传重叠性进行研究[8]。如果将疾病作为不同的性状纳入分析，则可研究两个疾病之间遗传因素的重叠情况。在精神分裂症、双相障碍、重性抑郁障碍及注意缺陷多动障碍的PRS研究中，所选择的基因评分集合除了与单个疾病本身相关，还常常与其他精神疾病存在较高关联。这一现象提示，这些疾病的遗传因素可能存在广泛重叠。除了精神疾病与精神疾病之间的关联，研究还发现精神疾病的PRS与非精神疾病存在关联，如有研究发现注意缺陷多动障碍与2型糖尿病的遗传因素存在正相关[9]。这些遗传重叠因素的发现，可以帮助更好地了解疾病发生的遗传学及生物学机制，并能够为临床鉴别诊断提供参考。

2.2 单疾病风险预测及诊断PRS可用于疾病风险预测及诊断。首先，在二分类诊断（即区分疾病和正常）上，2017年一项研究提供了可参考的范式[11]。该研究利用全球样本量最大的精神疾病基因组联盟（PGC）精神分裂症GWAS结果来计算PRS得分，在欧洲和非洲血统的首发精神分裂症患者和248例慢性精神病患者中，评估PRS区分病例组与健康对照组的能力，并报告了PRS区分精神分裂症与其他精神疾病的效能。该研究发现，在欧洲的首发精神分裂症患者样本中，PRS对疾病与健康有较好的区分能力，可解释9.4%的疾病易感性变异，同时在欧洲患者群体中还能将后来被诊断为精神分裂症的受试者与发展为其他精神疾病的受试者区分开来[11]。尽管对首发精神分裂症患者的判别准确率（0.65）尚不足以广泛应用于临床，但此研究初步显示精神分裂症患者与正常对照组之间所获得的PRS分数显著不同。其次，PRS可以在发病早期或发病前中期帮助临床医生更有效地识别高危患者。如利用PRS在精神分裂症前驱期之前预测个体发作的可能性，在发病早期发现精神分裂症高危人群并干预，将极大改善患者及其家庭后期生活质量[12-13]。最新研究显示，精神分裂症PRS分数最高的10%者比最低的10%者精神分裂症患病率高4.6倍[14]。最后，PRS有助于疾病亚型的区分。例如，在首发精神分裂症患者中，PRS得分较高的患者在12周后随访中，精神病性症状评分更高，这表明PRS得分较高者比得分较低者对治疗的反应可能要更差，因此，根据PRS评分结果将精神分裂症分为不同亚型或许能够更好地反映患者预后情况[10]。

2.3 疗效研究及疗效预测PRS可用于针对高危人群或患者进行更有效的早期干预及药物治疗研究中。早期干预方面，将PRS与患者其他信息，包括家族史、认知水平和其他临床特征等相结合，可有针对性地进行预防性干预[15]。国外已有利用PRS对精神障碍高危人群进行评估和识别的研究，结果显示PRS能够为精神障碍高危人群的早期筛查及预防提供可靠的指标[16]。该研究提示，如果能够在早期筛查结果基础上对精神疾病高风险人群实施针对性预防手段（如心理教育、生活方式改善建议，以及增加临床检测和预防性用药指导等），PRS或许可以帮助降低精神障碍高风险人群最终发病的概率，并为精神障碍高风险人群提供个性化预防用药，以及为改善生活方式提供指导。药物疗效方面，对于已经确诊的患者，PRS能反映出个体对药物或替代疗法的反应情况，并一定程度上预测个体对特定治疗方法的耐受程度[17]。2019年的一项研究显示，PRS可预测首发精神分裂症患者使用抗精神病药物的疗效反应，为检测精神障碍药物疗效的研究提供了范本[10]。此研究通过4个独立的首发精神分裂症患者队列发现，精神分裂症患者的PRS评分越高，经抗精神病药物治疗后症状改善越不明显[10]。待相关研究逐渐成熟后，PRS或许可以作为预测疗效和预后的方法，在临床上显示出更重要的应用价值。

3 现存问题与未来展望

现阶段的PRS运用仍存在一定局限。首先，PRS评价的位点尚无法包括整个基因组变异，如结构变异。PRS通常侧重衡量个体常见单核苷酸变异的贡献，尚不能包含所有的遗传信息，因此现有的PRS方法还不能完全解决GWAS中遗传度缺失的问题（即芯片遗传度远低于双生子遗传度的现象）。其次，PRS的预测水平与论证力度有限。目前PRS的研究结果虽达到严格的统计学显著水平，但变异的方差解释比例远低于临床实施风险预测所需的水平；同时，受精神疾病遗传风险评分的低预测性和高多效性（pleiotropy）影响，PRS对因果关系的论证力度有限，且无法区分基因多效性和介导多效性——对于两种表型的PRS关联分析，PRS可能对两者是独立的贡献，也可能是增加其中一种可能性而进一步介导了另一种可能性[11]。最后，PRS的样本广泛度目前严重不足。虽然精神疾病本身具有高遗传度的特性，但不同的种群背景可能存在遗传差异。种族、等位基因频率、估计效应大小的差异都会影响PRS结果，不同的诊断标准、社会人口结构、流行病学风险因素的差异也会造成各研究中关联强度和效应大小估计值的波动，这些因素都限制了PRS广泛应用[18]。尤其对中国人群的研究，尚缺乏大样本的GWAS，这意味着PRS对汉族人群的预测能力目前还十分有限，扩大研究样本量是在中国人群中开展PRS研究的当务之急。

尽管PRS目前存在诸多局限，但是，由于当前生物医学研究的数据比以往任何时候都更加庞大，它仍是目前最具潜力的、能够将遗传研究数据与临床应用相结合的重要研究方法。为能尽早实现PRS在国内的临床应用，应尽早建立中国人群的遗传数据库，挖掘中国人群的遗传变异类型，为PRS提供更多的基础数据。而且，为能更好地整合PRS研究结果，研究设计及报告应尽快推出统一标准。参考国际遗传风险预测报告标准（PRS-RS）[19]，我国也应综合利用流行病学及统计学方法，设计PRS研究在群体选择及方法解释上的本土化标准，从而更好地推动国内PRS研究的发展，指导相关研究的未来应用方向。此外，计算机运算力提升、人工智能高速发展，以及方法学不断地完善，如基于贝叶斯方法的PRS计算方法等明显地提高了PRS的预测精度，也可能实现对因果关系鉴定。

综上，随着GWAS的重要性不断被各国临床及科研工作者所了解，各国和地区研究样本量呈现出不断增长的趋势，以及全基因组测序费用的降低，PRS计算和预测的准确性将会大大提高，极大地推动PRS在精神疾病病因学和临床中的运用。其在风险评估、治疗反应及对疾病亚型的区分上在未来将会体现出更多、更重要的临床价值。