中医药防治类风湿关节炎的作用机制研究进展

欧慧萍，吴趋荟，沈 枭，柳玉佳，林 辉，范伏元*

（1.湖南中医药高等专科学校，湖南 株洲 412012；2.湖南中医药大学，长沙 410208；3.湖南中医药大学第一附属医院，长沙 410007）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种慢性进行性自身免疫性疾病，以关节慢性炎症为特征，伴有滑膜增生，炎症细胞浸润滑膜组织，在缺乏适当治疗的情况下最终可导致进行性骨和软骨破坏[1]。类风湿关节炎全球平均患病率为0.5%～1.0%[2]，我国的发病率为0.42%[3-5]。本病易反复发作，致残率高，预后差，治疗周期长，给患者家庭和社会带来沉重的负担，是严重危害人类身心健康的第一大结缔组织病。目前临床上对本病的治疗策略主要是化学药物，如非甾体抗炎药、抗风湿病药物、糖皮质激素和生物制剂，但其价格昂贵、疗效欠佳且伴有严重不良反应。中医药治疗本病具有疗效确切、低毒副作用等特点，且可通过多靶点、多环节、多途径防治类风湿关节炎。现将近年中医药通过调节细胞增殖、凋亡、自噬、细胞免疫防治类风湿关节炎的作用机制研究综述如下，以期为中药治疗类风湿关节炎提供参考。

1 病因病机认识

中医将类风湿关节炎归属为“痹证”“尪痹”等。历代医家认为类风湿关节炎乃内外相合为病，内因为“正虚”，外因为“邪侵”，夹杂痰湿、瘀血而呈病变，如《医学原理》云：“痹症虽因风寒湿三气而成，未有不由正气亏败所致，始则客于筋脉皮肉筋骨，久而不已，入于五藏则死矣”[6]。《仁斋直指方论》亦云：“痹，多由体虚之人，腠理空疏，为风寒湿三气所侵，不能随时驱散，流注经络，久而为痹者是也”[7]。正虚是痹证发病的内在因素，其中“正虚”主要包括气血不足、肝肾两虚、元精内虚等。《医学入门》指出气血虚是痹证发病之因，“痹属风寒湿三气侵入而成，然外邪非气血虚则不入”[8]。《医述》记载：“痛痹一证，肝肾为病，筋脉失于荣养，虚火乘于经络，红肿疼痛”[9]，《证治汇补》云：“由元精内虚，而三气所袭，不能随时祛散，流注经络，久而成痹”[10]，表明肝肾不足、元精内虚为痹证病因，邪气内侵是痹证发生的必要条件，主要为外感六淫，日久兼夹痰湿、瘀血。正如杨士瀛云：“痹病盖因风寒湿三气，客于经络，为病不一……所以然者，有新久轻重之分，有湿痰死血之异”[7]。

2 作用机制研究

类风湿关节炎是由正气不足，邪气外侵所致，因而治疗过程中尤其重视扶助正气，扶正畅达气血以抗病邪。中药可以通过多组分、多途径发挥防治类风湿关节炎的作用。中药含有多糖、苷类、生物碱类、有机酸类、挥发油等具有免疫活性物质，可对机体的免疫功能产生增强或抑制作用[11]。据报道，治疗类风湿关节炎的中药主要包括生物碱、黄酮、萜类、苯丙素等，其药理作用与止痛、改善炎症、调节免疫功能、保护软骨、减少血管翳形成、抑制滑膜增生等有关[12]。此外，中药单体和复方等可通过作用于免疫细胞、炎症因子发挥治疗作用[13]。柳玉佳等[14]报道显示，中药复方通痹颗粒既能减轻胶原性关节炎大鼠踝关节关节炎症指数和关节肿胀度，又能降低大鼠血清DKK1、β-catenin水平，提示通痹颗粒可能通过调节Wnt/β-catenin 信号通路改善胶原性关节炎大鼠的关节炎症。张妍妍等[15]研究中药单体伸筋草对类风湿性关节炎大鼠踝关节滑膜组织的影响，发现伸筋草成剂量依赖性降低滑膜组织ICAM-1、MMP-3 的水平以及OPG、RANKL 蛋白的表达和RANKL/OPG 比值，证实伸筋草可通过调控OPG/RANKL/RANK 信号通路恢复成骨细胞-破骨细胞的动态平衡，减少类风湿关节炎大鼠踝关节的损伤。王革新等[16]研究表明，中药制剂化瘀通痹方联合西药干预活动期类风湿关节炎，可降低血清TNF-α、IL-1β、CRP 水平，削弱活动期类风湿关节炎炎症反应水平而减轻关节损伤，达到增效减毒的作用。

2.1 中医药抑制类风湿关节炎细胞增殖 细胞增殖在类风湿关节炎的病理生理过程中起着至关重要作用，可作为重要靶点。研究证实，成纤维细胞样滑膜细胞（fibroblast-like synoviocytes,FLSs）在本病的发病机制中起着重要作用[12]，FLSs 是滑膜增生性血管膜组织的重要组成部分，也是类风湿关节炎滑膜增生和侵袭的主要效应细胞[17]。大量中药复方及其单体对关节炎滑膜增生有较好的抑制作用，其分子机制主要与抑制滑膜细胞的增殖有关。目前研究发现，许多抗类风湿关节炎中药通过抑制细胞增殖的多个环节而达到治疗目的。赵俊云等[18]报道，丹皮酚可通过降低Ki-67表达，抑制人类风湿关节炎滑膜成纤维细胞株（RAFLS）MH7A 增殖治疗类风湿关节炎，且抑制率与剂量和作用时长呈正相关。李丽萍等[19]研究表明，白芍总苷可通过下调β 抑制蛋白2 的表达及调节Wnt 信号通路的活化，抑制关节滑膜细胞增殖，发挥保护关节滑膜的功能。郑洋洋等[20]研究发现，红景天苷可通过下调Wnt/β-catenin 信号通路中β-catenin、MMP-7 和Cyclin-D1 表达水平，抑制TNF-α 诱导的人RA-FLS 的增殖，控制类风湿关节炎。

2.2 中医药诱导类风湿关节炎细胞凋亡 细胞凋亡与类风湿关节炎的发生发展关系密切。在细胞凋亡的整个过程中，细胞膜结构完整，不溢出内容物，不释放细胞因子，持续时间短，所以基本不会引起周围炎症反应。然而，当这种细胞程序体内发生异常调节时，可诱发许多严重疾病，如肿瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病等[21]。正常滑膜成纤维细胞主要分布于滑膜衬里层，分泌适当的滑膜液，减少骨摩擦，减少关节损伤，保证关节活动的正常进行。类风湿关节炎的特点是滑膜组织过度增生、翳形成、软骨糜烂，而FLS过度增生、凋亡不足被普遍认为是类风湿关节炎的病理基础[22]。左瑞庭等[23]研究证明，胡桃醌可通过调节Akt 磷酸化来调控p21 表达，进而调节RA-FLSs 凋亡过程，防治类风湿关节炎。李佳钰等[24]研究发现，当归拈痛汤可通过调控佐剂性关节炎大鼠滑膜组织内、外在凋亡途径相关因子Fas，FADD，Bax，Bcl-2，Caspase-3 表达，促进滑膜细胞凋亡，有效减轻佐剂性关节炎大鼠关节肿胀情况，改善滑膜组织异常增生。王慧莲等[25]研究发现，汉黄芩素呈现剂量依赖性增加ROS/p38MAPK 信号通路中ROS 水平，激活p38MAPK，并降低细胞线粒体膜电位，进而介导RAFLSs 细胞凋亡的过程，从而治疗类风湿关节炎。

2.3 中医药促进类风湿关节炎细胞自噬 自噬是维持细胞内环境稳定的一种重要过程，且在免疫系统细胞内稳态中起着关键作用。通过整合核心细胞过程，如清除废物、获取能量和生物合成前体，在免疫系统的发育和功能中发挥关键作用。在免疫系统中，自噬通过清除细胞内病原体和传递抗原以供呈递和免疫识别来参与宿主保护。近年来报道，可以通过多途径参与自身免疫反应，持续介导类风湿关节炎的进展[26]。最新发现，类风湿关节炎在缺氧微环境可诱导RA-FLSs自噬水平升高，从而增强局部免疫反应，促进本病发展[27]。中药可通过多途径、多维度调节自噬相关蛋白的表达，进而延缓软骨破坏，改善类风湿关节炎病情。马武开等[28]研究证实，苗药金乌健骨方总提物使类风湿关节炎患者3 代滑膜细胞胞浆中自噬小体和自噬溶酶体明显增多，下调自噬相关基因Beclin-1、LC3 的表达，上调Bcl-2 的表达水平，可减轻滑膜增生，缓解关节肿胀、疼痛甚至变形，改善类风湿关节炎病情。吴亚兰[29]研究显示，程氏蠲痹汤加减方可通过提高RAFLS 中Beclin1、LC3B mRNA 及蛋白表达水平增强细胞自噬水平，减轻关节的破坏。邹玉明[30]研究证明，苦参碱衍生物呈浓度依赖性下调RA-FLSs 中细胞自噬的p62 的表达水平，上调Beclin-1、LC3 的表达，而自噬抑制剂CQ 能抑制RA-FLSs 中的细胞自噬，缓解类风湿关节炎。

2.4 中医药调节类风湿关节炎细胞免疫功能 研究证实，类风湿关节炎的慢性炎症状态与先天和适应性免疫细胞有关。已发现多种免疫细胞相互调节形成复杂的网络参与类风湿关节炎的发生、发展[31]。研究报道，T、B 淋巴细胞和巨噬细胞等免疫效应细胞的活化和缺陷凋亡在自身免疫性疾病的发病机制中发挥关键作用[32]。T 细胞也是许多炎症和自身免疫性疾病的主要驱动因素[33]。类风湿关节炎中T 淋巴细胞功能障碍的最重要的改变是T 细胞的持续激活，这导致了一种异常的增殖状态，也刺激了关节滑膜组织中成纤维细胞的增殖。B 细胞作为效应细胞和免疫调节细胞参与系统自身免疫的诱导和维持。滑膜组织是B 细胞积累、增殖、浆细胞分化和自身抗体产生的活跃部位。B 细胞和B 细胞效应机制被认为是类风湿关节炎滑膜炎的中心成分，通过产生局部自身抗体、破骨细胞生成/破骨细胞激活和免疫复合物介导炎症反应[34]。Ozlem Pala 等[35]报道，类风湿关节炎的炎症浸润包括T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、单核细胞和树突状细胞。中药具有免疫调节的功能，适用于多种免疫系统紊乱的疾病。唐梦诗等[36]发现，人参皂苷CK 可通过调节T、B 细胞的增殖、分化及T、B 细胞相互作用发挥免疫调节作用抗类风湿关节炎。吕邵娃等[37]研究证实，类叶牡丹提取物通过降低碳粒廓清指数K和吞噬系数a，抑制单核巨噬细胞的吞噬功能、DNFB 诱导的KM 小鼠迟发型超敏反应，降低绵羊红细胞所致实验小鼠溶血素抗体生成的含量，抑制佐剂性关节炎大鼠非特异性免疫、细胞免疫和体液免疫，治疗类风湿关节炎。

3 结语

类风湿关节炎发病机制复杂，目前仍未完全明确，西医治疗本病缺乏有效的药物，中药具有多靶点、多环节、多途径、不良反应小、疗效确切等独特优势，在防治类风湿关节炎中有极大潜力和优势，其可通过干预与类风湿关节炎发生发展密切相关的细胞增殖、凋亡、自噬、细胞免疫等方面来改善炎症、调节免疫、抑制滑膜增生、保护软骨、减少血管翳形成，缓解关节肿胀、疼痛甚至变形，发挥保护关节滑膜的功能，延缓类风湿关节炎病情。