中性粒细胞与肥胖症的研究进展

张 伟，李 铭，麻芯茹，何雨欣，尹钰峰，杨 威，张冰冰*

（1．黑龙江八一农垦大学生命科学技术学院，黑龙江大庆163319；2．黑龙江八一农垦大学动物科学技术学院，黑龙江大庆163319）

中性粒细胞是健康机体外周血中最丰富、最多的白细胞，占白细胞的50%～70%，具有广泛的免疫性。肥胖是世界范围内的主要公共卫生问题之一。肥胖的流行率在过去20年里急剧上升。在美国，35.7%的成年人肥胖;在土耳其，32%的成年人肥胖[1]。肥胖增加了患各种疾病的风险，如糖尿病、心血管疾病和某些癌症。轻微全身性炎症已被证实与肥胖有关，并被认为是其相关共患病的病因学原因之一。这一观点的基础主要来自对脂肪组织和靶向代谢器官（肌肉、肝脏等）的研究，发现脂肪组织中存在局部产生的细胞因子和免疫细胞浸润。由于肥胖中浸润脂肪的免疫细胞主要来自骨髓，因此对循环白细胞或白细胞群的变化是否可以提供病因学线索、作为药物靶点或作为肥胖慢性、低度炎症反应的标志物存在很大的认识差距。本文主要从中性粒细胞与肥胖、中性粒细胞与胰岛素抵抗的关系及其研究进展等方面，阐述中性粒细胞与肥胖症的关系，为今后治疗肥胖症提供参考。

1 中性粒细胞的概述

1.1 中性粒细胞特性

中性粒细胞作为先天免疫系统抵御入侵微生物的第一道防线，具有显著的抗菌功能，包括脱粒、产生活性氧、吞噬作用和形成中性粒细胞胞外诱捕网[2-3]。这些抗菌功能被认为是中性粒细胞的主要作用[4-5]。然而，中性粒细胞表现出许多功能性反应，不仅仅是简单的杀死微生物。中性粒细胞可以产生调节整个免疫系统的细胞因子和其他炎症因子[6-7]。因此，中性粒细胞也是适应性免疫系统的关键效应细胞[8]。

中性粒细胞长期以来被认为是具有固定功能的同质细胞群。研究表明，中性粒细胞具有广泛的表型和功能状态，存在中性粒细胞异质性[9-10]。这些表型反映了中性粒细胞具有很大的可塑性，可以快速响应局部信号，并显示出在健康和疾病中可以发现的特殊功能[11]。然而，尚不清楚不同的中性粒细胞作为不同的细胞谱系在骨髓中开始还是经历了局部活化和分化[10]。新发现的中性粒细胞的特性将有助于理解其在体内平衡和在疾病中的作用。

1.2 中性粒细胞的趋化作用

中性粒细胞是在机体对组织损伤和或感染的先天免疫反应中被招募到炎症部位的原始细胞，对刺激非常敏感，能在数分钟内到达大量的炎症组织损伤区域，可以检测细胞外的化学梯度，并向更高的浓度区域移动，即所谓的趋化过程或引导细胞迁移。这种定向的中性粒细胞招募由化学吸引剂协调，如：脂类、n-甲酰化肽、补体、过敏毒素和趋化因子。中性粒细胞以一种分级的方式响应这些引导信号。中性粒细胞趋化剂通过与细胞表面表达的七螺旋G蛋白偶联受体相互作用发挥作用，趋化反应主要受小信号G蛋白家族的调控。

破坏中性粒细胞趋化性有不同的机制，一些与炎症过程的解决有关，而另一些有助于细菌逃逸和全身感染。对于前者，趋化因子发挥的中性粒细胞募集可以通过不同的机制加以限制，可以在高浓度下发挥化学驱虫作用，并通过受体脱敏、内化或下调促进受损的中性粒细胞反应[12]。此外，中性粒细胞上C-X-C趋化因子受体1细胞表面表达降低与反向迁移相关[12]。另一方面，脂质介质转换可发生在中性粒细胞和其他免疫参与者中，导致产生促解析度而非促炎症介质，如脂质A4。脂质A4能抑制N-甲酰基肽受体依赖的中性粒细胞在体外的迁移，增强中性粒细胞的反向迁移[13]。

1.3 中性粒细胞的吞噬作用

中性粒细胞通过吞噬作用清除细胞外细菌。激活的非典型炎性小体信号通路可介导宿主对胞内沙门氏菌的防御，从而诱导细胞内沙门氏菌依赖性中性粒细胞死亡。结核分枝杆菌感染中性粒细胞释放的胞外囊泡可通过早期超氧阴离子产生和自噬诱导促进细胞内分枝杆菌的清除。研究确定体内中性粒细胞趋化性的细胞内特异性信号通路，对开发抗炎药物具有重要意义。炎症部位的细菌或坏死细胞产生甲酰肽等初级趋化剂后，活化的次级趋化剂从周围组织和驻留免疫细胞释放出来，激活附近的内皮细胞，并在一定距离内招募中性粒细胞。趋化因子CXCL8作用于多种细胞中表达的C-X-C趋化因子受体1和2，参与清除病原体，延缓疾病进展[14]。有研究表明，Ⅱ型干扰素可能介导A型葡萄球菌肠毒素对中性粒细胞的抑制或增加中性粒细胞中抑制因子3的表达[15]。IFN-γ对中性粒细胞聚集的调节可能取决于不同的病原体。通过细菌攻毒激活转录因子，不仅可以调动中性粒细胞应对感染，还可以促进中性粒细胞在体内的趋化、吞噬和杀死细菌等功能。此外，在感染期间，内皮细胞白介素6旁分泌信号在中性粒细胞迁移和存活中发挥重要作用。当对沙门氏菌内毒素诱导的炎症反应时，中性粒细胞的跨内皮迁移局限于膜下血管，这一事实可能被认为是中性粒细胞招募到炎症肠血脑屏障的调节因子。

2 肥胖的危害

肥胖不仅仅是一种疾病或其他疾病的危险因素，也是一种病因复杂的疾病，有其自身的致残能力、病理生理学和共病机制。肥胖是由环境、遗传和内分泌等原因引起的机体的生理功能障碍。肥胖是对环境刺激、遗传易感性和异常的一种反应，并具有一系列特征的体征和症状，具有一致的解剖改变。肥胖改变肺部、内分泌和免疫功能，对健康有不良影响。肥胖的一些并发症包括心：血管疾病、非胰岛素依赖型糖尿病、阻塞性肺病、关节炎和癌症。

过多的身体脂肪导致肺活量的改变和呼吸控制的改变。肥胖早期对呼吸功能的影响主要表现为限制性通气功能障碍，其机制主要与胸壁的脂肪化、肺血容量增加和胸廓受压有关。一般认为，体重指数会影响呼吸顺应性，即呼吸阻力随体重指数的升高而增加[16]。在运动中，肥胖人群的体重增加，导致呼吸急促，因此呼吸需求量增加。病态肥胖患者呼吸频率增加，潮气量减少。肥胖也会改变上呼吸道的几何形状，与病态肥胖患者颈部和舌头周围常见的脂肪沉积一起，可能是睡眠呼吸暂停患者气道间歇性阻塞的一个因素。呼吸系统疾病导致的发病率和死亡率非常高，而且与肥胖的相关性也非常显著。

内脏肥胖会增加游离脂肪酸的产生，从而减少外周组织对葡萄糖的摄取。肝脏中游离脂肪酸水平的升高导致葡萄糖的产生增加，减少葡萄糖的利用，增加葡萄糖的产生，导致循环的葡萄糖增加，刺激胰腺分泌更多的胰岛素。肥胖会改变内分泌功能，导致葡萄糖分泌增加、对胰岛素的敏感性降低，导致非胰岛素依赖型糖尿病发病率和死亡率增加[17]。

3 中性粒细胞与肥胖的关系

3.1 肥胖影响马外周血中性粒细胞功能

肥胖马外周血中性粒细胞中活性氧的产生增加，而没有胰岛素失调，吞噬或凋亡能力没有变化。Salinas等[18]将肥胖对中性粒细胞功能的影响作为一种孤立的异常进行深入研究。同时，这项研究的氧化结果与健康肥胖人群的描述一致。NEU是哺乳动物中ROS的主要产生者之一，其过量产生与内皮功能障碍有关[19]。肥胖动物经常进展为胰岛素失调，在肥胖动物中发现的活性氧中性粒细胞生成增加，表明中性粒细胞在内分泌疾病复合物的进展中可能起作用。鲁米诺在兽医学研究中被用作检测活性氧产生的探针[20]。然而，有许多方法可用于检测活性氧的产生，具有广泛的特异性和敏感性[21]。尽管鲁米诺依赖性测定法不具有特异性，可以与许多自由基(即超氧阴离子、羟基自由基和过氧化氢)反应，但它能够穿过细胞膜，从而检测细胞内和细胞外的活性氧[22]。另一方面，有研究表明，瘦马和肥胖的非胰岛素失调马之间的中性粒细胞吞噬和凋亡无差异，代谢综合征的马脂肪和肝组织中凋亡相关蛋白的表达量增加，表明胰岛素失调马的细胞稳态改变会触发细胞凋亡[23]。

3.2 胰岛素抵抗与中性粒细胞的关系

中性粒细胞丝氨酸蛋白酶在胰岛素抵抗的发展中具有突出的作用。在高脂肪饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠中，用中性粒细胞丝氨酸蛋白酶抑制剂-1抗胰蛋白酶治疗可显著减少肝脏中的脂滴，改善空腹血糖水平，并减少脂肪组织炎症。Erik等[23]研究表明，中性粒细胞丝氨酸蛋白酶参与了胰岛素抵抗的发展。据报道，缺乏中性粒细胞弹性蛋白酶的小鼠对胰岛素有抵抗力[24]。除了中性粒细胞弹性蛋白酶，内源性蛋白酶3对高脂肪饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗的发展也很重要。除了细胞因子加工，中性粒细胞丝氨酸蛋白酶也调节参与炎症的其他分子机制。中性粒细胞丝氨酸蛋白酶能够蛋白水解修饰趋化因子，如CXC趋化因子8(CXCL8)。中性粒细胞丝氨酸蛋白酶还在受体激活中发挥作用，并已被证明可切割细胞表面黏附分子，从而潜在地参与中性粒细胞迁移。以上结果表明，除了参与白介素-1β的加工外，中性粒细胞丝氨酸蛋白酶还调节许多其他可能参与代谢并发症诱导的炎症途径。

4 结论

肥胖会显著改变免疫细胞向脂肪组织的招募，产生脂肪组织的慢性炎症，从而导致代谢紊乱。中性粒细胞在先天免疫中起着至关重要的作用，特别是在微生物感染期间，通过产生溶菌酶、中性粒细胞弹性酶、髓过氧化物酶和防御素、各种细胞因子和趋化因子，参与招募其他免疫细胞和增加组织炎症，调节免疫细胞渗入脂肪组织对肥胖相关疾病具有预防和治疗意义。