从肿瘤微环境角度探讨中晚期肺癌的中医治疗

张昱航，许 鹏

（1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712000；2.陕西省中医医院，西安 710003）

肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生长、转移的局部背景环境，是一个具有低氧、酸性、高压、高凝等特点的微观生化系统，也是一个复杂的免疫活动场所。中医基础理论体系建立在整体观、辨证论治的基础上，中医整体观思维将肺癌、肿瘤微环境、整体辨证论治视为一个系统。笔者将从肿瘤微环境特点出发,探讨中晚期肺癌的中医治疗及其相关研究进展。

1 肿瘤微环境概念及特点概述

1.1 肿瘤微环境概念 Paget“种子与土壤假说”阐述了机体突变的细胞如果在适宜其生长的局部微环境内便会不断增殖而形成肿瘤，这种微环境即为肿瘤微环境。当代肿瘤学研究者将其命名为TME（Tumor microenvironment），肿瘤微环境存在的重要之处在于能为肿瘤提供丰富的血液支持，并且肿瘤在此逃避机体免疫清除[1]。肿瘤局部微环境常含有较外周血液更高浓度的血管生成因子，如VEGF、PDGF、TGF、TNF 等以实现血管生成，完成肿瘤养供和转移，并且该环境中肿瘤细胞表面高表达出PD-1、CTLA-4、LAG3、MIT3 等共刺激分子受体达到逃避免疫攻击的目的。在这种背景下，血管生成与免疫逃逸是肿瘤实现持续增殖与转移的生物学基础。肿瘤微环境对肿瘤的促进作用与肿瘤治疗所带来对肿瘤的抑制作用是种对立的且不断变化的动态现象，调节两者关系对改善患者预后有着重要意义。现代医学对于晚期肺癌应用抗肿瘤血管生成靶向药以及免疫检查点抑制剂的广泛应用使肺癌患者有效获益，治疗前景光明。

1.2 肿瘤微环境的特点

1.2.1 低氧酸性环境 低氧条件下正常细胞发生损伤，肿瘤细胞却适应这种条件。肿瘤微环境中低氧状态为肿瘤细胞潜在提供增殖动力[2]。由于肿瘤细胞分裂代谢旺盛，致使氧相对不足而发生糖酵解，产生大量的酸性物质，从而导致肿瘤微环境的酸碱度明显呈低PH值酸性。中晚期肺癌患者由于呼吸功能不全出现血氧饱和度低下，加重肿瘤微环境低氧酸性条件，可能促进肿瘤增殖转移。此外，CA、HIF、VEGF 等多分子多机制作用导致肿瘤组织缺氧与酸性环境同时存在，而这种低氧酸性条件也加重肿瘤释放更多的生长因子。因此，关于抑制肿瘤酸性环境的研究越来广泛[3]。马苑[4]认为，肿瘤在缺氧环境下与其血管生成、耐药、侵袭和转移的发生发展形成了促进关系。因此改善低氧酸性环境可抑制肿瘤细胞的增殖。此外，肿瘤细胞表面的膜系统存在多种酸碱交换机制，肿瘤细胞外环境酸化和细胞内部碱化的现象普遍存在，改善其外部酸性条件可以从肿瘤细胞膜上寻找途径，从而抑制肿瘤生长。王谊扬等[5]通过靶向调控肿瘤微环境的PH 梯度离子转运蛋白及抑制CA 活性，在一定程度上改变肿瘤微环境的pH 值， 进而抑制肿瘤细胞增殖、减弱肿瘤侵袭能力并降低肿瘤耐药性。中医在整体观指导下，对整体环境进行调节，在肿瘤微环境中多分子多途径对肿瘤的抑制可能有所优势。

1.2.2 高压环境高凝状态 施兴华等[6]发现，肿瘤细胞在局部背景环境所致的高压状态下，可能存在危险的转移、浸润行为。肿瘤细胞不受控制地分裂导致肿瘤体积持续增大，给局部组织、瘤内血管带来高压。高压不仅使肿瘤代偿更多的新生血管满足代谢需求，同时转移风险也随之上升，改善微环境高压力学条件有助于抑制肿瘤细胞发生恶性侵袭、转移等行为，改善患者预后。晚期肺癌患者常由于血管内皮细胞、血小板、凝血、癌栓、纤维蛋白（原）等多种因素使血液处于一种极易凝结的状态，可能与晚期肺癌患者体内VEGF、FGF、MMPs、HIF 等因子水平上调相关。临床上血液高凝的肺癌患者往往不能较凝血正常的患者取得更好的预后，高凝状态可能减弱了化疗药物对肿瘤组织的渗透与直接杀伤。刘娜等[7]研究发现，合并有高凝状态的晚期肺癌患者，在化疗的同时使用抗凝治疗可为患者带来更大的获益。因此，抑制微环境中微血管、凝血状态均可改善肺癌患者预后，目前临床上抗血管药物在中晚期肺癌治疗上的应用为改善患者生存期已带来优异成效。

2 肿瘤微环境及特点的中医认识

在中医整体观理论下，肿瘤、肿瘤微环境和人体的病理过程、辨证论治是一个统一整体。肿瘤微环境的特点不仅是肿瘤发生发展的因素，也是肺癌的中医病机、证候特点，中医整体观辨证论治肺癌，在调节微环境的同时也能改善外在证候。从肿瘤微环境角度探讨中晚期肺癌的中医治疗便是在这一思维下进行的。

2.1 中医对肿瘤免疫微环境的认识 肿瘤微环境中的免疫背景对肿瘤发生发展具有重要作用。肿瘤通过在细胞表面合成相关免疫检查点受体逃避免疫监视与攻击。这种生物学行为类似中医之“邪气”伏入，而免疫系统杀伤肿瘤细胞的行为类似于中医“卫气”抗邪。“营气”如同机体组织中的营养成分为免疫系统润养支持。中医之卫气与西医之免疫同时具有“浅隐”“激发”“趋病”的特性[8]。顾恪波等[9]认为恶性肿瘤如癌细胞来源于上皮组织，卫气伴上皮组织行于分肉脉外之间，类似现代医学固有免疫。所以临床上应用免疫疗法常能在上皮组织恶变肿瘤中使患者获益。潘磊等[10]认为癌肿乃营卫失和与病理产物凝聚而成。肺癌患者体内营卫之气不得畅行致使癌肿之邪滞留体内，卫气慓疾滑利之性减弱而不能有效祛邪。营卫失护所导致肿瘤与免疫微环境相适应而逃离机体免疫系统攻击。郭海等[11]通过对营卫不和的状态评估肿瘤与免疫防御功能之间关系从而判断预后。卫气强弱对于肺癌患者预后具有重要的意义，卫气强悍凛冽者更能祛邪抗癌，原因在于机体免疫系统能更有效的杀伤肿瘤细胞。卫气即免疫状态、邪气即肿瘤负荷，免疫卫气与肿瘤邪气之间始终是相互抵抗的，然而免疫杀伤肿瘤的效率不仅与患者自身免疫强弱有关，也与肿瘤演绎的免疫逃避相关。西医在此使用免疫检查点抑制剂增加T 细胞杀伤肿瘤效应，中医则可以从改善症状、调节免疫与肿瘤负荷之间的关系延长患者生存期。

2.2 中医对肿瘤低氧酸性状态的认识 中晚期肺癌患者常因手术、放化疗、恶性消耗、情绪饮食等因素导致正气亏损，出现咳喘无力、神疲气短、纳呆、恶心呕吐等肺脾虚弱症状[12]。现代医学所提出的肿瘤微环境相关性的脾虚是肿瘤局部低氧、细胞内供能线粒体异常代谢及整体内环境下氧供不足所致。脾虚则气血生化不足，体能储备缺损，这种情况下肺功能异常的肿瘤患者氧耗量明显，肿瘤微环境堆积大量酸性代谢产物，亦加重脾虚运化失司。给予肺癌患者补肺健脾中药治疗后可明显改善气短、乏力等血氧饱和度低下等症状[13]。然而低氧状态势必引起酸性环境的产生，酸性环境在中医属于病理性内环境。何洁茹等[14]认为肿瘤微环境酸性特点就是广泛中医体质中的痰湿质。由于肿瘤具有浸润、侵犯、转移的特点类似痰湿性质，黏滞而不易去除，阻滞气机、血脉。孙满强等[15]强调肿瘤微环境呈现中医“黏腻、阻滞”之相。而李以义[16]则将引起肿瘤转移复发的异常细胞间质成分如酶、黏液类物质等归入“痰浊”范畴。从病机上讲，由于体内肺气虚损、脾气失司导致水失运化失常则生痰湿，痰湿性质黏滞产生肿瘤恶性侵袭特性。从症状上讲，临床症状常以痰证为主：咳嗽、咯痰；纳差、呕恶；肿块等，肿瘤微环境“痰”性物质作为证型之“痰”为中医治疗提供一种思路。改善肺脾功能对于调整机体“气”和能量的储备具有重要意义。运化痰湿、调节酸性微环境能从本质上减轻患者症状，改善预后。

2.3 中医对肿瘤微环境高压高凝状态的认识 晚期肺癌患者体内高负荷瘤组织代谢出大量新生血管满足对养分的旺盛需求。大量微血管在肿瘤微环境中形成高压、高凝状态，且伴随血流动力学异常。局部肿瘤组织及血管形成物理性压迫，阻塞正常组织、血管、淋巴管等，这正是周岱翰所认为的病理产物瘀滞不通而生的癌肿，导致脉管阻塞不畅且压迫脏腑及经络[17-18]。瘀血、痰湿等病理产物阻滞血道、经脉使脉中血液流速减慢，痰湿性质黏腻使血液稠浊又或加重导致瘀血。肿瘤微环境中含有高水平的VEGF、HIF、FGF、MMPs 等血管生成因子[19]，且肿瘤血管具有排列不均、脉管短路、血管层形缺陷以及基底膜中断等特点[20]。该条件下使大量瘤血管收缩阻力大、循环差，引起血液浓缩、间质内液增多、血浆渗透压增加、血液高凝。血液高凝常在中医表现为各种瘀血症、痰湿阻滞症，肺癌患者常有局部重痛刺痛或伴情志失调，面舌青紫晦暗、脉细涩等症状，辨证则认为是血瘀证、痰湿瘀滞证等。大量临床研究[21]表明，对肺癌血瘀证进行中医药干预可以下调或抑制肿瘤微环境中微血管相关信号通路、改善血液高凝状态，减轻症状、延长预后。相关研究发现化痰通利中药在非小细胞肺癌的肿瘤信号传导途径中有一定的抑制作用[22]。同时应用化痰与祛瘀使体内气血畅行，除积攻邪。

3 扶正兼祛邪为总则

肺癌患者体内存在“正”与“邪”这种对应关系。“邪”即肿瘤微环境中肿瘤，“正”是指杀伤肿瘤的能力，正邪的关系决定恶性肿瘤的发生、发展和转归及预后，调节两者关系对改善患者预后有着重要意义。正气从先天讲，与基因遗传、免疫等相关，充足的正气统摄能保证遗传物质的正常复制、转录以及全身免疫系统功能的正常表达，可以抑制或减少肿瘤的发生。“扶正”可以改善机体抗损伤修复能力、脏腑功能和功能储备，消除肿瘤或抑制其生长。刘素彤等[23]研究发现，扶正祛邪方可调节患者的免疫功能，减少不良反应。方芳[24]研究证实扶正抗癌方与Gefitinib 合用后比单用Gefitinib 更能诱导A549 细胞凋亡，两者具有协同抗癌作用，其机制可能与调控FBW7/MCL-1 通路相关。张星星[25]研究“扶正”法之芪玉三龙汤可能通过下调PD-1、PD-L1 表达、下调miRNA21 水平、上调PTEN 表达,进而负向调控PI3K/Akt/m TOR 信号通路发展，抑制肺癌细胞生长,促进其死亡。中药扶正法可以结合现代免疫治疗改善免疫疗法所致的免疫疲惫效应，预防超进展。还可以改善中医症状，提高肺癌患者生存率。扶正不仅是补虚，即使患者未出现虚之证候也应考虑增强正气抗癌，正气不仅取决于重要脏腑所藏之精气，也取决于脏腑、经脉、全身能量之“运”和“化”。

3.1 重视营卫 在中晚期肺癌患者疾病进程中，营气亏虚、卫气减弱与患者肿瘤病情演变和临床证候相关，治疗上以助营卫之气，调和濡润五脏六腑为法。调和营卫治疗肿瘤的核心思想是要维持机体阴阳和谐的生理状态。肿瘤的发生与体内阴阳状态的失调相关，正常机体组织和功能应是动静协调有序，然而肿瘤的发生将平衡的状态打破。中医调和营卫可以改善免疫功能。方剂之祖“桂枝汤”具有抗炎、止痛、免疫双向调节等药理作用[26]，可适用于肺癌患者营卫不和证免疫失调全身炎症表现。桂枝芍药知母汤[27]可以减少TNF-α 诱导的MH7A 细胞中炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）的生成，可能与JAK2、STAT3 蛋白表达量呈下降有关。重视营卫之气不仅在于增强中医营卫之气，而更是增强患者免疫功能。扶正（增强卫气）的方剂在肿瘤微环境中可以增强免疫效能，有效抑制肿瘤[28]。研究[29]发现玉屏风以浓度依赖性方式显著增加CD4T细胞介导的LLC 裂解与巨噬细胞共孵育后的裂解，可治疗表虚卫外能力减低，玉屏风固表增强抗邪之法也属强卫气范畴。中药现代抗肿瘤药理作用从营卫正气理论出发，在临床辨证的同时也强调调整肿瘤微环境免疫功能的重要性。

3.2 扶正补虚 中医在治疗中晚期肺癌患者时，补其本虚在治疗中尤为重要，患者因久病虚弱，在肺脏、脾脏、肾脏上有虚弱的特点。扶正药物不仅在中医辨证上适应肺癌虚证，还在现代药理研究中支持抗肿瘤效应。

3.2.1 补肺 肺脏癌变，由于肺脏虚弱才致癌邪发为肿块，而癌肿也消耗肺脏正气，久病致虚。因此，肺癌治疗当补本脏，中晚期肺癌患者往往伴随器质性功能减低，肺脏司呼吸减弱，正气生成更为不足。研究[30]发现补气中草药通过失活STAT6 通路抑制巨噬细胞的M2 极化，并提高MIR-155 水平来调节M1 和M2 标记物的表达，抑制肿瘤。人参皂苷[31]在抗肿瘤治疗中得到了广泛的研究，其可有效激活毒性T 淋巴细胞和NK 细胞，抑制肿瘤。不仅如此人参皂苷 Rg1 通过上调炎性小体 NLRP12，抑制IF 和TNF 表达，改善炎性微环境。

3.2.2 健脾 根据中医五行相生理论，补脾之培土生金法可为肺脏输注更多正气和能量，提示脾脏在肺癌治疗中的重要地位。如补虚健脾药物中黄芪黄酮[32]可以调节免疫功能，其可有效降低TME 中IL17 和t RORt 的表达，还可增加IRE1 及GRP78 等的表达，促进重组人 CCAAT 增强子结合蛋白（C/EBP）家族同源蛋白的表达，增强机体免疫抑制肿瘤生长。郑春素[33]研究健脾补肾法可以调节肺癌化疗小鼠IL-2、NK 等指标，这可能与调节RAS信号通路机制有关。陈鉴聪[34]研究健脾方能降低NF-κB 相关信号分子的mRNA 表达以及降低下游产物IL-1β、MMP-9、ICAM-1 及其mRNA 表达，以抑制脾虚痰湿型非小细胞肺癌的生长、侵袭和迁移。潘一诺[35]研究黄芪建中汤抑制人肺腺癌A549 细胞增殖可能与TGF-β/Smad 信号通路内相关蛋白TGF-β1、Smad3、Smad7 蛋白表达有关。

3.2.3 益肾 肺癌患者肺脏亏损、肺气虚弱，肾脏为藏气纳气之所，在治疗肺癌中补肾法正所谓金水相生，且久病及肾。补肾药物薯蓣皂苷可以明显地抑制A549、H1299 细胞的侵袭、转移及上皮间质转化，可能与MAP3K3/AKT/mTOR/GSK3 信号通路的调控有关[36]。驱动基因阳性的肺癌细胞在EGFR 信号通路的抑制可明显减少肿瘤细胞增殖。而黄精多糖可激活巨噬细胞及荷瘤小鼠脾脏中TLR4 的表达，影响下游MAPK/NF-B 信号通路的活性达到抗肿瘤作用[37]。韩玲[38]研究淫羊藿素的肺癌抑制作用与提升miR-370 和下调PIM1 有关。补肾药物多从增强免疫角度上抑制肿瘤，同时也可作用于相应肿瘤细胞的信号通路，达到多途径抗瘤。肺脏因癌肿实变致虚，久而气机衰弱，且气之所首当补脾肾，补脾谓之培土生金、补肾谓之金水相生，添加补肺中药共奏扶正抗瘤之效。

3.3 通化祛邪

3.3.1 祛瘀 中晚期肺癌常因血瘀、痰湿等阻滞气血经脉的运行，加重肿瘤症状。在血瘀证中，王爱云等[39]发现活血化瘀药不同成分调控的靶点参与血管新生及肿瘤转移的不同过程。其作用过程对肺癌细胞转移发挥促进或抑制的调控作用。如活血化瘀方中的赤参、红花、川芎芳酸类结构作用于COX（环氧合酶）抑制癌栓导致血管新生受抑。李小江等[40]论述到化瘀药有效成分可抑制肿瘤血管。丹参酮可调节 HIF-1/VEGF通路的表达，川芎嗪可与整联蛋白结合、抑制肺癌VEGF 与半乳糖凝集素表达，斑蝥素可阻断 NF-β 活性，抑制VEGF 和 IL-8 表达。张济周[41]基于活血化瘀研究三七抗肺癌临床机制。三七能够作用于CTSB基因、下调CTSB 的mRNA 及蛋白表达、降低D-二聚体、改变血液黏度，抑制肺癌生长。钱娜[42]研究发现消癥化瘀法治疗肺癌可能与通过抑制肿瘤干细胞关键蛋白catenin 和CyclinD1 的表达，阻止肺癌干细胞wnt 信号转导通路异常激活，从而抑制肺癌。活血法不仅单纯运用可抑制肺癌细胞的增殖，联合其他如补气、解毒等法可取得同样抑瘤作用。杨国梁等[43]研究发现益气活血汤可能参与miR-21/PTEN 信号通路的调控减少肿瘤增生。魏征等[44]研究发现化瘀解毒方可能通过抑制JAK2/STAT3 信号通路抑制肺癌H1299 细胞的增殖、侵袭与迁移。

3.3.2 化痰 在痰湿证中，苏标堃等[45]通过中药干预肺癌痰湿瘀滞体质后，肺癌患者身困重、舌苔厚腻、脉滑均改善，而肺癌患者症状的改善可更好的反映机体脏腑功能调和状态。益气除痰方的研究也提示，其可能通过下调P4HB mRNA 的表达抑制缺氧微环境下诱导的 A549 细胞上皮间质转化，改善酸性环境。其作用机制还可能与其上调内质网应激蛋白ATF4、CHOP及DR5 表达，下调内质网分子伴侣蛋白GRP94 表达，逆转肿瘤细胞自身保护机制以促进肿瘤细胞凋亡有关[46]。李萌萌[47]研究发现，清热化痰方能抑制人肺癌细胞SK-MES 和NCI-H69 PI3K、Akt、m TOR 蛋白的表达，进而抑制人肺癌细胞的增殖。通化法不仅体现在活血化瘀、祛痰利湿法上，也可结合患者症状和体质使用补虚、泄实等方式治疗肿瘤虚实夹杂之证。王子卿[48]研究发现中药化痰方可以降低Lewis 肺癌小鼠血清IL-17 含量及VEGFR-2 蛋白表达，且有下调STAT3 的趋势。

4 小结

综上所述，肺癌的发生发展与肿瘤微环境密切相关。微环境在血管生成、免疫失调、驱动基因表达、细胞因子上调等多方面促进肿瘤的发展。肿瘤微环境的理化生物学特点正是其异质性、致病性所在，其既是一种病理特征也是中医病因病机。肿瘤微环境中的免疫则是中医营卫之气与癌邪的斗争，治疗上应扶正祛邪，重视营卫之气。肺癌患者中晚期皆应合理扶正补虚以抗癌邪。肿瘤微环境中低氧酸性特点对应中医痰湿证，治疗应重视消除痰湿，高压高凝则属瘀滞不通的血瘀证、痰阻证，治以通化。已经有越来越多的研究将中医药抗瘤效应集中在分子细胞水平上并验证了中药抗癌的有效性。中药成分复杂、作用机制复杂，不能精准对肿瘤进行杀伤的问题依然存在，但是晚期肺癌中医治疗同现代MDT 诊疗模式相结合具有不可代替的减毒增效作用。从肿瘤微环境特点探讨肺癌的中医治疗为临床治疗中晚期肺癌提供一种中西医结合思路，相关更多、更新的研究有待进一步深入实践与总结。