陈其华论治正虚邪盛前列腺癌遣方用药规律及相关机制初探

刘德果，李姿蓉，胡金辉，陈其华*，徐文静，赵 姣

（1.湖南中医药大学，长沙 410000；2.湖南中医药大学第一附属医院，长沙 410008）

前列腺癌是男性泌尿系统最常见的恶性肿瘤[1-3]。较长时间的去势治疗易致本病转化为激素非依赖性前列腺癌，同时易出现各类临床不良反应且易复发，极大程度上影响了患者生存质量，但现阶段并无确切有效的治疗手段[4]。中医古籍并无本病的记载，但根据其临床表现及病机可归于中医“癥瘕”“癃闭”“尿血”等范畴[5]。研究[6]表明，中医药在改善前列腺癌患者临床症状、调控其精神心理状态等方面具有明显的疗效。陈其华教授为全国名中医、湖南中医药大学第一附属医院主任医师、中医外科学科带头人、湖南省中医男科临床医学研究中心主任，熟谙经旨，注重前列腺癌治疗过程中的邪正盛衰，灵活使用“扶正祛邪”或“攻守兼备”的治疗原则，认为前列腺癌多为本虚标实之证，正虚邪盛型是其最重要的辨证分型。本研究对陈其华治疗正虚邪盛型前列腺癌的处方加以整理，在数据分类、清洗的前提下运用层次、迭代两种聚类分析方法对其治疗本病处方进行数据挖掘，以期总结陈其华治疗正虚邪盛型前列腺癌的临床遣方用药规律，并初步探索其相关机制。

1 资料与方法

1.1 资料收集 选取2017 年10 月－2019 年12 月陈其华教授于湖南中医药大学第一附属医院国医堂专家门诊治疗前列腺癌处方共337 首，所收集处方的病例前列腺癌穿刺病理结果均符合前列腺癌，辨证分型均为正虚邪盛型。同时将纳入病例的病理结果拍照留存以备复核。本研究纳入的337 首治疗前列腺癌的门诊处方中，患者年龄56 ～87 岁，中位年龄69.5 岁。

1.2 处方录入与建立数据库 处方录入与建立数据库首先为剔除错误、重复及杂糅数据，并对处方中的药物名称进行规范。因在临床处方时会使用到药物的故名、炮制名以及别名，为避免因名称的差异导致结果误差，因此在双人核对进行排误后，对陈其华治疗前列腺癌的处方药物名称进行规范化处理。参考《中国药典》（2010 年版）[7]中的标准药物名称，以周祯祥主编的全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《中药学》第10 版[8]作为补充，对陈其华治疗前列腺癌的处方药物名称、功效、四气五味、归经等线性资料整理备用。

1.3 数据分析 本研究对陈其华治疗正虚邪盛型前列腺癌处方药物的聚类分析均由Spss Statistic 22.0 软件完成。

1.3.1 聚类变量与聚类因子的确定 在本研究中，共设置3 个聚类变量，分别是“药物用量”“使用频次”以及“配伍权重”，聚类因子是陈其华治疗正虚邪盛型前列腺癌处方中所涉及的药物，共94 味，将每味药物均归类为一系列有意义的因子集，最终获得简洁分析对象的效果[9]。

1.3.2 数据清洗 亦称为数据规范化处理，将1.2 步骤建立的数据库中药物进行相关性筛选，符合要求的数据归入聚类分析数据集[10]。

1.3.3 生成样本空间 将经数据清洗后获得的数据生成聚类分析的样本空间。

1.3.4 计算相似性测度 相似性测度步骤主要目的为判定各因子间的亲疏相关性，基于计算出的亲疏相关性对各因子进行分类[11]。

把陈其华治疗正虚邪盛型前列腺癌处方中的94 种药物视作94 个因子，将各因子视为三维空间里的某个点，在三维空间里界定点和点之间的距离，距离越近，其相关性越高，在聚类分析时归为一类的可能性更大。具体公式为：

其中，dij表示因子i 与因子j 之间的距离，χik表示第i 个因子在第k 个变量上的值。

1.3.5 聚类分析方法

1.3.5.1 层次聚类分析 第一步将各聚类因子视为一类，同时将距离最近的2 类进行合并，然后重复计算各类之间的距离，再次将距离最近的2 类进行合并，每进行一次计算则减少一类，最终将所有聚类因子归为一类[12]。

1.3.5.2 迭代聚类分析 把层次聚类分析的结果作为初始聚类中心，进一步完成迭代聚类分析，以此保障研究结果的准确性及可靠性。

2 结果

经聚类分析后，陈其华治疗正虚邪盛型前列腺癌处方中的94 种药物共聚为2 类。

第一类共16 味药物，分别为黄芪、鹿角胶、鳖甲、肉苁蓉、肉桂、补骨脂、熟地黄、半枝莲、半夏、柴胡、人参、骨碎补、土茯苓、当归、白术、莪术，其中第一类中的“用量比重”“使用频次”“配伍权重”等指标均具有显著优势；第二类共78 味药物。虽然高频药物仅为16 味，但药物功效涵盖温中散寒、燥湿健脾、活血祛瘀、化痰散结、清热解毒、疏肝理气、滋阴养血、利水渗湿等众多分类，足见陈其华治疗正虚邪盛型前列腺癌的“整体调治、扶正祛邪”原则；第二类中的78 味药物则多为辅助药物，基于患者的阴阳气血盛衰，“以通为用”，随证治之。

第一类药物以显著的优势成为陈其华治疗正虚邪盛型前列腺癌的君药及臣药，第二类药物则多以加强君药及臣药的功效，或作为方剂中的佐药或使药使用。本研究获得的两类药物经陈其华亲自查验，认为符合其论治正虚邪盛型前列腺癌的组方特色。

3 讨论

陈其华从事前列腺癌的中西医结合诊疗及基础研究近40年，其论治前列腺癌的学术思想，远宗《内经》，近承明清，吸收历代典籍精粹，通今博古，颇具创新，对前列腺癌的发生发展、病因病机等具有较为独到的见解[13]。陈其华认为，前列腺癌病在男性之精窍，与肾、脾、肝等脏密切相关，脾肾虚衰，阴阳失调为发病之因，情志饮食伤及脏腑为起病之源，瘀毒久积、邪郁下焦为致病之标。以“扶正祛邪、温阳化气”治疗原则指导前列腺癌的治疗，同时兼顾患者阴阳气血的盛衰，辅之以燥湿健脾、活血祛瘀、化痰散结等治法，随证治之、病证结合、标本同治，体现了“病证结合”原则，亦符合了《灵枢·百病始生》对恶性肿瘤发生的病机论述：“积之始生，得寒乃生”，以及明代张介宾对恶性肿瘤治疗的相关论述：“凡积聚之治……然欲总其要，不过四法，曰攻，曰消，曰散，曰补，四者而已”。

3.1 陈其华治疗前列腺癌的整体用药规律

3.1.1 高频中药是陈其华论治正虚邪盛前列腺癌学术思想的重现 本研究中，在录入数据库的337 首方剂中共出现药物97 味，从侧面印证了前列腺癌疾病的难治性及其病因病机的复杂性，以及采用大方大法应对前列腺癌复发及进展的必要性。陈其华治疗正虚邪盛型前列腺癌处方中高频药物共有16 味，相对较为集中，提示其使用药物虽因辨证或疾病阶段不同而有所差异，但其治疗原则却相对一致。陈其华善用“八纲”辨证以察患者阴阳气血之盛衰，在确定治法治则时始终强调邪正盛衰的关系，并基于此调整“扶正”与“祛邪”药物的比例，这是陈其华治疗前列腺癌用药的基本思路。陈其华认为，正气不足贯穿于前列腺癌发生、发展的全过程，“扶正”是中医药治疗前列腺癌的基础，临床应联系前列腺癌的发病形式、病程阶段以及兼证、变证的差异，并结合前列腺癌病程较长、迁延难愈、易于复发转移等多方面特点思考，同时强调对前列腺癌患者进行个性化辨治，主张分期分阶段辨治：在疾病初期以攻为主，中后期以扶正为主，兼顾脾肾虚衰、阴阳失调病机，以“补脾肾、护正气”贯穿前列腺癌辨治的全过程。

3.1.2 聚类结果体现了陈其华论治正虚邪盛前列腺癌的层次性、时序性与因果相关性 前列腺癌在疾病早期并无显著症状，至病变中晚期临床症状凸显[14]。常因前列腺癌瘤生长进而影响排尿功能，甚至出现脊髓压迫、病理性骨折等不良情况，亦有性功能障碍、乳房女性化、胃肠道反应等不良反应，故治疗前列腺癌尤其强调早期干预[15]。本研究中，笔者通过对陈其华治疗前列腺癌的处方进行数据挖掘，所使用的补虚类药物以温阳类药物居多，如肉苁蓉、鹿角胶、肉桂、补骨脂、骨碎补、人参、干姜等，其功效多为温阳化气、益肾健脾等，符合《难经》第五十五难：“积者，阴气也”，以及《素问·调经论》：“血气者，喜温而恶寒，寒则泣而不能流，温则消而去之”对恶性肿瘤的论述。“温阳化气”之温阳法为治疗前列腺癌的基本治疗方法，同时陈其华多依据疾病阶段、变证兼证、正气虚实，辨证选药、随证治之，以期效若桴鼓。

3.1.3 高频药物构成的基本方体现制方对称性 对称性是物质世界本质及内在规律的表现，基于对称性原理研究科学问题其结果将更趋合理性。就中药方剂来说，对称性体现在方剂内部或方剂间相反或相似以不同方式的重现，对称性促进方剂间药物的平衡，最终将各药物的功效充分发挥。在本研究中，聚类分析获得的高频药物组合包含了较规律的关联性，体现为各药物之间的配伍、功效等，或药物与人体作用部位的同效共济或相反相成的制约促进。如黄芪、白术和人参配伍，三药共奏益气健脾之功，其两两间均为相须关系，因此可充分发挥其药物功效；再如多数前列腺癌患者年老精气虚衰，脾失健运，气血津液代谢难以温煦推动，水湿内生，湿易趋下，邪郁下焦，此时陈其华多以莪术、半枝莲、土茯苓等善行下焦的具解毒渗湿、活血祛瘀等功效药物以“祛邪”。相反相成则体现了方剂间药物的双向调控作用，如熟地黄、鹿角胶滋阴补阳，佐以茯苓、白术利水渗湿，则可避免滋腻太过导致脾失健运。高频药物构成的基本方体现出陈其华治疗正虚邪盛前列腺癌的制方对称性，维持了药物使用的整体和谐稳定，体现了“病证结合”的原则，即将“扶正”及“祛邪”贯穿于正虚邪盛型前列腺癌各病程阶段的治疗中。

3.2 陈其华治疗正虚邪盛型前列腺癌的遣方用药规律及相关机制

3.2.1 明晰病程阶段，辨别轻重主次 在治疗前列腺癌时，应根据疾病的不同病程阶段，斟酌使用“扶正”及“祛邪”类药物。前列腺癌在初期并无显著特征性的临床表现，常发病隐匿，亦难以进行整体辨证，故局部辨证是前列腺癌辨证的重要补充[16]。陈其华认为，前列腺癌的局部辨证，主要以清热解毒、理气疏肝、活血散瘀、消肿散结等治法为重；而其整体辨证，应以肝郁气滞、脾肾虚衰、正气虚弱为主，因此扶正祛邪、补脾益肾、疏肝行气应贯穿前列腺癌治疗的始终。脾肾虚衰、阴阳失调为前列腺癌发病之因，本病属本虚标实，正虚以脾肾虚衰，阴阳失调为主，邪实以瘀毒久积、邪郁下焦为多见，往往由虚致病，又由病致虚，反复循环，虚实夹杂，以虚为主。陈其华认为，辨治前列腺癌应基于前列腺癌患者的邪正盛衰及正气虚实判断“扶正祛邪”的轻、重、主、次。若患者处于病变初期，或暂未行手术治疗，多数患者瘀毒久积、邪郁下焦的临床表现较为明显，如尿急、尿频、尿血、癃闭等，其治疗原则应予祛邪为重，扶正为翼；若患者已行手术治疗或正行去势治疗、放化疗，此时正气虚弱为前列腺患者的主要矛盾，其治疗原则应予扶正为重，以调整脏腑精气、气血盛衰，改善其机体耐受性，缓解对治疗的不良反应；若前列腺癌患者经治疗及中医药调理后邪衰而正气恢复，此时应以扶正驱邪及攻补兼施。在辨治前列腺癌的过程中应在辨证上力求准确，在治法上灵活运用。

3.2.2 调和转化，坚守辨证 《素问·生气通天论》有云：“阴平阳秘，精神乃治。”“阴平阳秘”是各项生命活动正常进行的最佳状态，生命在于调和。陈其华常在临证时强调前列腺癌患者需与癌细胞长时间共存，“和平共处”，要采取一些必要的治疗方法去维持人体正常细胞及癌细胞间的动态平衡[15]。故中医药对于前列腺癌的治疗至关重要。怎样调和前列腺癌患者和癌细胞之间的邪正关系，使其获得长时间带瘤生存是现阶段医学界研究的热点和重点话题[17]。陈其华认为，前列腺癌患者无论进行何种现代医学手段治疗，中医药的应用均不可或缺，临床实践证明，中医药治疗可有效改善前列腺癌患者的临床症状，降低前列腺癌复发、转移概率，调节内环境稳态，取得延长存活期、控制癌瘤生长、提升患者生存质量的效果。因此在明晰病程阶段，辨别轻重主次的同时，坚守中医药辨证论治原则，如排尿困难伴形寒肢冷者，加制附片、干姜；伴腰腹下坠、神疲劳倦者，加升麻、人参；伴排尿灼痛者，加茵陈、车前子；阴虚火旺者加黄柏、麦冬；乳房女性化者加昆布、郁金等；血尿血精者加白茅根、茜草；热毒入营血者多合犀角地黄汤加减，随证治之，应证而变，使前列腺癌患者逐步转化为调和的生理状态。

3.2.3 高频药物集群通过“扶正祛邪”治疗正虚邪盛前列腺癌 现阶段诸多研究表明，免疫系统功能的正常表达是人体正气充沛的重要因素[10]，邪气为造成各项生理活动及脏腑功能失调、内环境紊乱的主要因素[11]。正虚邪盛型前列腺癌是人体免疫系统功能失调的具体表现，陈其华所选用的高频药物对正虚邪盛前列腺癌免疫系统功能调控的目的是改善恶性肿瘤内环境的自稳调节机制，鼓舞机体正气，抵御抗邪能力。宋清江等[18]研究表明，“扶正”是中医药增强机体免疫功能的体现，中医药能够调控人体多个通路，加强神经—内分泌免疫网络的关联，同时能够激活免疫因子、改善骨髓造血功能，增强机体免疫力，如黄芪、白术、人参合用能够增强免疫细胞的免疫机能，加速干细胞增殖分化及干扰素产生[19]。而“祛邪”则多为药物对免疫系统功能进行双向调控作用，调整邪气导致的免疫机能抑制或亢进状态。研究表明，“祛邪”类药物其祛邪机制有抑制肥大细胞脱颗粒及相关递质释放[20]、加速中和抗体释放[21]、改善微血管循环及增加其通透性、调控神经—内分泌免疫网络的关联[22]等。陈其华治疗正虚邪盛前列腺癌患者与运用“扶正祛邪”的治则环环相扣，针对其具体病因病机，结合整体辨治，以平为期。

4 结语

恶性肿瘤是体现中医药治疗优势的病种，正虚邪盛是恶性肿瘤多见又复杂的证型，邪正并存，攻补两难，困扰历代医家。本研究对陈其华论治正虚邪盛型前列腺癌遣方用药规律进行了初步的归纳总结，为其治疗前列腺癌的临床经验与传承提供了参考及借鉴，同时初步分析了治疗正虚邪盛前列腺癌的相关机制，为在“扶正祛邪”治疗原则指导下的前列腺癌中医治疗提供了临证依据。鉴于人群体质、经济条件、社会环境的差异造成的病因病机不同，对陈其华治疗前列腺癌其他证型的用药规律仍需进一步挖掘。同时本研究样本量的限制，及数据挖掘法的局限性，所挖掘出的新处方仍需进一步的评价分析。