再论精细TACE

2021-03-27周永杰颜志平

介入放射学杂志 2021年10期

张雯，周永杰，颜志平

作者单位：200032 上海国家放射与治疗临床医学研究中心、复旦大学附属中山医院、上海市影像医学研究所

据2020年世界卫生组织统计，原发性肝癌居全球肿瘤发病率第6 位、病死率第3 位，而我国新增病例占近半［1］。经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是全球公认的不可手术切除肝癌的主要治疗方式。然而，由于肝癌存在异质性，TACE 亦存在很大异质性。TACE 治疗方式在各临床中心也存在巨大差异，显著的TACE异质性导致疗效差异大，对临床研究结果评判存在不公。如何使TACE 治疗规范化，多年来一直是困扰肿瘤介入人的难题。虽然一直在提倡精细TACE，但以往所称的精细TACE 只是局限于TACE 术中如何做。近年随着新的治疗技术和治疗药物不断涌现，中晚期肝癌治疗也不断取得突破，其他局部治疗如消融术、血管近程内放疗、放射治疗展现出明显疗效，系统性治疗特别是靶向药物和免疫治疗初显锋芒，中晚期肝癌以TACE 为基础的综合治疗体系逐渐成为真实世界的共识。为此，有必要顺应发展，从更高层次、更广视角来定义精细TACE。

1 TACE 理论基础

肝脏有双重血供，肝动脉占20%～25%，门静脉占75%～80%，而肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的血供95%以上来自动脉。因而栓塞肿瘤供血动脉能使肝癌缺血坏死，而正常肝组织损伤小；同理，经肝动脉灌注化疗药比静脉化疗更有效。这就是TACE 治疗HCC 的理论基础。

2 TACE 发展历史

1977年Yamada 将明胶海绵浸入丝裂霉素（MMC）对肝癌进行化疗栓塞，1979年Nakakuma 用碘化油栓塞治疗肝癌，这是最早“TACE”雏形［2］。1986年Uchida 将碘化油与化疗药物混合，再用明胶海绵颗粒进行栓塞治疗肝癌，开启了现代意义的TACE 治疗［3］。1995年新英格兰医学杂志发表研究称，对于不可切除肝癌，TACE 相比对症支持治疗虽可有效控制肿瘤进展，但术后较高的并发症并不能延长患者生存期［4］。直到2002年巴塞罗那和香港的两项随机对照研究和meta 分析显示，TACE 与最佳对症支持治疗相比，可有效延长不可手术切除肝癌患者生存期，使中期HCC 患者3年总体生存率提升至26%～29%，3～6 个月持续客观有效率提升至35%～39%，才奠定了TACE 成为中期肝癌标准治疗的基础［5-8］。国外指南推荐TACE 作为巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期B 期患者的标准治疗，国家卫生健康委《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》中Ⅰb期至Ⅲb 期均为TACE 适应证，其中Ⅱb 期、Ⅲa 期肝癌患者首选TACE 治疗［9-12］。随着栓塞材料发展，目前常将TACE 分为传统TACE（conventional TACE，C-TACE）和药物洗脱微球TACE（drug-eluting beads TACE，D-TACE）。

3 TACE 异质性

虽然TACE 是肝癌介入治疗中最常用、最基本的疗法，但由于多种因素导致临床实践中不易做到同质化。Lencioni 等［13］系统性分析1980年至2013年33年间全球10 108 例HCC 患者TACE（C-TACE）疗效，中位总生存期（overall survival，OS）为19.4 个月，客观反应率（objective response rate，ORR）为52.5%（95%CI=43.6%～61.5%）。该疗效明显高于目前的靶向药物治疗及免疫治疗。该研究显示不同地域生存差异明显，日本、西方国家、亚太地区国家OS分别为31.3、18.3、15.6 个月。不同时间点间OS 也存在差异，2002年之前和之后3年生存率分别为27.8%和43.4%，存在显著差异。这种差异称为TACE异质性。

TACE 异质性表现在：治疗目标差异，患者个体差异，TACE 具体操作细节差异。

3.1 治疗目标差异

选择TACE 治疗肝癌的目标有：病灶完全坏死（complete response，CR）、病灶部分坏死（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）以及肝癌破裂出血以止血为主要目标的栓塞治疗。

真实世界的单次TACE 大多以病灶大部分坏死、控制疾病，即PR 为目标；小部分以CR，甚至病理完全缓解（pathological complete response，PCR）为目标；部分只能获得SD。TACE 目标不同导致具体操作的差异。确定合理的治疗目标、制定合适的治疗方案、保护患者肝功能、延长生存期、提高生存质量，是更人性化的治疗思路。

3.2 患者个体差异

TACE 疗效受个体多重因素影响，包括肝硬化程度、肝功能状态，血清AFP 水平，肿瘤容积和负荷量，肿瘤包膜是否完整、门静脉是否有癌栓，肿瘤血供情况，肿瘤病理分型，病毒性肝炎控制情况，患者美国东部肿瘤研究协作组（ECOG）评分以及个性差异等［8，14-18］。

3.3 具体操作细节差异

TACE 在不同国家及地区、不同中心、不同术者间均有差异，尤其是在靶血管评估、超选择插管技术熟练程度、化疗药物和栓塞材料选择、栓塞终点把握及围手术期处理方面均存在差异。

TACE 异质性导致临床疗效的巨大差异，不仅严重影响多中心随机对照临床试验研究结果，也使以此为基础的临床疗效预测类研究结果受到质疑，如所谓“TACE 抵抗”等，更使TACE 疗效和地位受到影响。为此，必须重视TACE 异质性，并有合适的应对措施。诚然，TACE 本身也在进步，如为了患者利益最大化行保护探索性TACE，但更应提倡践行精细TACE，减少、杜绝粗糙TACE。

4 精细TACE

4.1 概念

精细TACE：依据患者具体情况确立合理的治疗目标，精心策划准备、精细实施，术后密切随访，做到全程管理。

由此可见，精细TACE 不只是TACE 术中的具体操作，而是贯穿从患者选择、TACE 目标确立、种类预选、术中具体步骤的实施，到TACE 舒适度关注、围手术期处理、肝储备功能保护以及术后随访、全程管理等整个医疗过程，甚至还涉及TACE 疗效评判方法、社会适应证及效价比的把握。

精细TACE 包括优质TACE 和适度TACE 两大类。优质TACE 是以CR 或接近CR 为目标，以病灶完全栓塞为终点，既精准定点治疗肿瘤病灶，又尽量避免正常肝组织损伤，适用于一般情况良好、直径＜10 cm、包膜完整的病灶。适度TACE 是以PR或SD 为目标，对部分或整个病灶做适度化疗栓塞，待情况改善后适时再次治疗，适用于整体状况及肝功能不良或病灶直径＞10 cm 的患者。

4.2 患者选择及TACE 目标确立

根据国家卫生健康委《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》［15］临床分期及治疗路线图选择患者，同时还需要重视社会适应证和治疗效价比，因为在真实世界中患者家庭、社会关系、经济状况，患者及家属依从性均会成为影响选择治疗方式的因素。

肿瘤治疗的终极目标是延长生存期和提高生存质量。为此，根据患者具体情况，确定合理的TACE 治疗目标至关重要，TACE 目标应根据不同时期作必要的调整。虽然小肝癌病灶经精细TACE 治疗可达到优质TACE 的疗效（即CR 或近CR），但对于大部分中晚期肝癌患者而言，通过适度TACE 控制肿瘤生长，带瘤长期生存是现实可行的目标。

4.3 具体步骤实施

1）依据术前疾病分期、靶病灶评估（包括位置、数目、大小等），制定TACE 计划。

2）完整的DSA 造影：对术前影像学检查预判的相关肝内外供血动脉进行全面造影检查，包括动脉期、实质期和静脉期，明确病灶数目、位置、大小，有无动脉-静脉或动脉-门静脉瘘，以及动脉血供情况，并确立需处理的靶动脉，必要时可借助锥形束CT（cone beam CT，CBCT）或相关DSA 辅助功能快速寻找、确认肿瘤血管。

3）超选择插管：采用微导管技术，尽量超选择插管至肿瘤供血动脉的段、亚段，甚至亚亚段直接动脉分支。对于难以超选择血管，可采用母导管侧孔或斜面技术，用更细的甚至1.7 F 微导管进行超选择插管。必要时，可采用微球囊导管防反流技术。

4）合理选择栓塞材料：根据DSA 造影结果选择不同的栓塞材料。大量实验和临床研究表明，碘化油乳剂可进入肿瘤组织（超末梢栓塞），而微球只能栓塞肿瘤血管。越近肿瘤末梢的血管栓塞材料栓塞效果越好。根据肿瘤血管情况，调节碘化油乳剂黏稠度，先用碘化油乳剂进行栓塞，再联合其他栓塞材料；根据肿瘤血管直径，选择不同粒径微球，粒径自小而大。如果存在动脉-门静脉瘘或动静脉瘘，应超过瘘口先进行栓塞肿瘤血管；如果无法超过瘘口，应先用大粒径栓塞材料栓塞瘘口，再栓塞肿瘤。载药微球的出现无疑为TACE 增加了一种新颖高效的栓塞材料，由此衍生出D-TACE，临床上也得到大量应用。目前关于D-TACE 和C-TACE 疗效对比仍有争议，比较统一的结论是D-TACE 治疗患者可耐受性高，药物全身反应相对更小［19-24］。虽然通过提高超选择插管技术、合理选择载药微球粒径及准确判断栓塞终点等能进一步提高D-TACE 疗效，但必须清楚地认识到：微球只能栓塞肿瘤血管，而碘化油乳剂却可进入肿瘤组织，甚至逆流入门静脉。因此，应该充分发挥碘化油与载药微球各自优点，联合应用，让两者优劣互补而不是相互对立。

在此提出TACE 三段式栓塞理念及复合TACE（mixed-TACE，M-TACE）概念。

三段式栓塞：①超末梢栓塞——碘化油乳剂栓塞，可达到进入肿瘤组织、逆流入门静脉分支形成动脉及门静脉的双重栓塞、阻断肿瘤微动脉侧支形成的目的；②末梢动脉栓塞——用小粒径微球（载药微球可能更好）栓塞；③分支动脉栓塞——用较大粒径微球或微粒加强栓塞。

M-TACE：先予适量碘化油乳剂行超末梢栓塞，再以小粒径微球为主要栓塞材料行远端末梢动脉栓塞，最后再辅以较大粒径颗粒栓塞近端动脉，做到不同级别（肿瘤组织、门静脉分支、微动脉侧支、肿瘤供血动脉）及不同管径肿瘤供血动脉多层次全程栓塞，以提高TACE 疗效。

5）CBCT 合理应用：随着DSA 设备软硬件技术发展，CBCT 可实现肿瘤供血动脉自动追踪，可大大提高术者寻找、超选择难以分辨的肿瘤血管的速度。CBCT 亦可显示靶动脉的肿瘤供血范围。CBCT更可用于监测栓塞过程，精准判定栓塞终点。

6）栓塞终点判定及栓塞度把握：优质TACE 要求尽可能完全栓塞所有肿瘤供血血管，做到全肿瘤去血管化栓塞，碘化油可在门静脉端显示、肿瘤供血动脉血流停滞则作为栓塞终点指标，血流停滞以栓塞后5～10 min 的造影结果更可靠。但就适度TACE 而言，由于患者整体状况及肝功能评估不良或病灶太大，一次TACE 只能对部分或整个病灶做适度化疗栓塞，待情况改善后适时再次治疗，这时如何把握栓塞度非常关键。栓塞度把握的原则，是在保证安全前提下取得最好效果。影响栓塞度把握的因素较多，除了患者病情外，合理选择、使用栓塞材料是重要因素，这与医师临床经验关系很大。没有安全的栓塞材料，只有安全地使用栓塞材料！

7）疗效评估：以“存活肿瘤”作为评估对象的改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）是目前评价TACE疗效最重要的方法。但出现肝内转移或多中心病灶是HCC 的生物学特性。真实世界中中晚期肝癌患者即便肝内有新病灶出现，TACE 依然有效，因此这类患者不能被判定为病情进展而放弃TACE。建议采用Kudo 等［25］的观点——根据肝癌反应评价标准（response evaluation criteria in cancer of the liver，RECICL）出现新病灶，不视为“肿瘤进展”，不代表治疗失败，也不建议换用后线治疗。延长生存期、提高生存质量是肝癌疗效评估金标准，为此亟需创建能对“非病灶根治性治疗手段”（如TACE 等）的效果作出正确评估的评判标准。