ICU获得性肌无力研究进展

蔡 骋，朱鹏飞 综述，许敏丹，杨 丹，曹沛莲 审校

(苏州市张家港港城康复医院重症医学科，江苏 苏州 215600)

重症监护病房(ICU)获得性肌无力(ICUAW)是指ICU住院患者由于急性疾病或针对其治疗且排除其他原因所致的全身性肌无力。ICUAW可影响外周肌和呼吸肌。早在19世纪就有学者提出，ICUAW导致的肌肉和力量的丧失直接威胁患者的生命安全。然而，又过了1个世纪，人们才认识到ICUAW可由危重病多发性神经病(CIP)或危重病性肌病(CIM)所致或由二者共同所致[1]。ICUAW是危重病的常见并发症，与急危重症的高发病率和高病死率有关。此外，ICUAW可能产生更长期的后果，导致重症监护后综合征[2]。重症监护后综合征包括身体、心理和认知功能障碍，属持续性残疾的一部分，超出了急性住院的范围，严重影响ICU幸存患者的生活质量。现将ICUAW潜在机制、诱发因素、临床特征、诊断特性、医疗和社会经济后果及其防治等综述如下。

1 病理生理学

ICUAW的发病机制很复杂，主要涉及神经、肌肉结构和功能变化。CIP的病理表现为轴突变性，神经活检表明轴突变性病变侵袭神经末梢，但发病的具体机制尚未完全研究清楚。其中起作用的因素是脓毒症引起的神经内膜微血管改变，其促进血管通透性，并允许有毒因子渗透到神经末梢[3]。通透性增加引起的神经内水肿可能会损害轴突的能量传递，进而导致轴突死亡。高血糖的高渗毒性作用和线粒体功能障碍可能参与了这一病理过程[4]。

CIM的一些因素通过复杂的方式相互作用，对肌肉结构和功能产生负面作用。肌肉蛋白质合成减少和分解增加导致肌肉萎缩[5]。危重病期间的几个过程包括炎症、制动、内分泌应激反应、迅速进展的营养缺乏、微循环受损和失神经可能会加速肌肉蛋白质的损伤进而出现消耗，主要是肌球蛋白。最近有研究表明，2种应激诱导细胞因子——生长分化因子-15(GDF-15)和转化生长因子β超家族成员与危重病期间肌肉萎缩相关[6]。

自噬可介导清除受损的大细胞器和蛋白质聚集体，是维持肌肉纤维完整性的一个重要因素[7]。自噬的缺失可能对ICUAW的发生具有重要作用。肌肉萎缩和虚弱不是一样的概念。事实上，在决定肌肉功能和ICUAW的发展方面肌肉质量可能比肌肉群更为重要。

2 发病率

ICUAW发病率较高，其发病率取决于所研究的患者群体和评估时间。在机械通气5、7 d的患者中分别发现26.0%和65.0%的患者存在觉醒乏力，其中25.0%的患者在觉醒后还会存在至少7 d的虚弱。机械通气时间较长(如10 d以上)的患者ICUAW的诊断率可达67.0%[8]。有研究表明，在ICU治疗至少24 h的患者中11.0%出现了ICUAW，当在ICU住院时间增加至7～10 d时24.0%～55.0%的患者在苏醒时出现了ICUAW[9]。还有研究发现，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者苏醒时ICUAW发病率为60.0%，在出院时其发病率仍为36.0%[10]。

3 危险因素

多种危险因素可导致ICU神经肌肉并发症的发生，其中脓毒症、全身炎症反应综合征和多器官衰竭(MOF)被认为是导致CIP的关键因素[11]。当使用加压素或氨基糖苷类药物时脓毒症和MOF对危重病神经肌肉并发症的作用得到进一步支持。高血糖也是ICUAW的独立危险因素，增加胰岛素剂量，ICUAW患者临床症状会好转。当然在ICU住院时间和苏醒前的机械通气时间，以及苏醒后对肌力进行临床评估的时间均对其有影响。一些研究表明，从ICU出院后3～24个月患者肌无力相关因素中卧床休息时间是唯一因素。强调了减少在ICU的治疗时间的潜在重要性。

神经肌肉阻断和类固醇治疗的动物研究结果显示了与危重患者相似的肌肉变化。一些前瞻性研究表明，皮质类固醇和(长期)神经肌肉阻断剂可能参与了CIP/CIM或ICUAW[4]。然而，其他前瞻性研究中一些是随机对照试验，不能证实皮质类固醇或神经肌肉阻断剂的作用。这些明显矛盾的发现表明，这些药物与神经肌肉并发症之间的关系复杂，其还取决于其他因素，如剂量、时间和血糖控制情况[4]。年龄也被认为是ICUAW的独立危险因素。还有学者指出，肠外营养是CIP的危险因素,其他一些仅在单一研究中确定的因素，如女性、低蛋白血症、肾脏替代治疗、高渗状态等，可能也只是偶然发现，尚有待于进一步确认[12]。

少数研究明确提到了ICU呼吸衰弱的危险因素，如呼吸肌无力与感染、疾病严重程度及外周肌无力有关[13]。膈神经和膈肌也显示出与周围神经和外周肌相似的电生理异常，这些数据表明呼吸衰弱确实是ICUAW的一部分[14]。此外，持续机械通气可能致使膈肌无力和膈肌萎缩[15-16]。膈肌萎缩和功能障碍的时间依赖性和早期发展也被称为呼吸机引起的膈肌功能障碍。

4 临床表现

ICUAW的特征是四肢对称性和松弛性无力，近端肌肉比远端肌肉更明显。面部和眼部肌肉一般不会受累。因此，ICUAW患者通常对痛苦刺激有面部表情，但四肢没有或仅有轻微的收缩，肌腱反射通常会减少。患者还可能存在感觉障碍，包括对疼痛、温度和振动的敏感性降低或缺失。然而，在危重患者中感觉功能的检查通常是困难的。当存在ICUAW时呼吸肌经常受到影响，从而导致机械通气患者脱机困难[17-18]。

除CIP是一种长度依赖性大纤维神经病外，还有小部分危重病急性期患者皮肤活检也证实有非长度依赖性小纤维神经病的存在。这种小纤维的退化或丢失可能是危重病幸存者神经性疼痛、袜子和手套样感觉、麻木、四肢发冷和灼痛的原因[19-20]。现有的研究表明，在相当多的病例中CIP/CIM与小纤维神经病同时发生，并且这些患者中脓毒症或MOF的发病率很高，暗示了相似的病理生理机制的参与[21]。然而，在没有脓毒症、MOF或CIP/CIM的患者中也有小纤维神经病的报道，但尚未研究其病理生理学机制。

自主神经功能障碍常发生于危重患者，涉及周围和中枢交感神经和副交感神经系统[22]。异常的R-R间期变异、冷面试验、活检时皮肤汗腺失神经和皮肤皱纹试验证实了这种功能障碍。ICU中许多混杂因素会影响心率变异性，因此，这可能不是评估自主神经功能障碍的最佳指标。

5 诊 断

目前的指南建议，采用医学研究委员会(MRC)的总得分评估患者床边肌肉力量诊断ICUAW[23]。此评分为12个肌肉组(包括肩外展、肘关节屈曲、腕关节伸展、髋关节屈曲、膝关节伸展和踝关节背屈)中的每一个评分均为0分(完全不收缩)至5分(正常肌肉力量)，所有这些均为双侧评分。总分为0～60分，总分小于48分诊断为ICUAW。只有当临床表现不典型或存在局灶性缺损时才需进行额外的临床电生理检查。MRC总分有很多限制，无法发现虚弱的原因，也无法区分CIP和CIM。并且患者需要保持清醒和充分配合，10.0%～75.0%的患者在ICU期间不符合这一标准。MRC总分也有一个上限效应，4分(小于正常强度)与5分(正常强度)的主要区别很有可能是人为认知，并不能很明确区分[24]。

鉴于MRC评分法的缺点，人们仍然对替代性诊断工具感兴趣。完整的电生理测试(主要包括肌电图和神经传导研究)较为繁琐，在重症患者中很难检测，耗时且昂贵。自主肌肉收缩需要患者配合或用更复杂的电生理方法，如直接肌肉刺激，主要区别CIM和CIP。采用腓神经复合肌肉动作电位进行简化电生理检查，并可能辅以腓肠神经振幅，可用于识别需更广泛测试的患者。然而，在多数患者中肌无力与电生理异常有无关联尚不明确，特别是在没有肌无力的情况下电生理异常的作用几乎可忽略不计[25]。

生物标记物的使用可使未来的新疗法具有更好的靶向性。ICUAW患者肌酸激酶可能升高，但缺乏特异性，不能作为生物标记物。ICUAW患者血浆神经丝水平升高，其是轴突损伤的生物标志物。峰值神经丝水平能很好地辨别肌无力，但此峰值主要出现在患者临床可评估后，不支持早期诊断。目前的研究并没有发现有效的生物标记物，但识别参与ICUAW发展的新介质，如GDF-15可能极具潜力。

6 影 响

ICUAW的发生与长期ICU住院时间、机械通气持续时间和增加的ICU病死率有关[26-27]。呼吸肌无力、咽部功能障碍和误吸可能增加发病率和病死率。肌无力和不良结果之间的关联可能是ICUAW不良结果的标志。肌无力患者与非肌无力患者比较，脱机后存活时间及在ICU时间明显延长[18]。此外，与医疗相关的住院费用也增加了30.5%。这些数据支持了ICUAW与不良结果的因果关系。

肌无力的恢复通常发生在几周或几个月后，最严重的情况可能无法恢复。一项系统回顾性研究表明，28.0%的患者存在严重后遗症。然而，由于缺乏足够多的患者和足够长的随访时间，这一研究结果是有限的。最近，对ARDS患者进行的前瞻性研究结果显示，随着时间的推移，肌无力患者比例从出院时的36.0%逐渐下降至3个月时的22.0%，6个月时的7.0%～15.0%，1年时的4.0%～14.0%，2年时的9.0%。表明大多数患者在数个月内康复，1年后达到一个平稳期。一项小型前瞻性研究结果显示，CIP患者预后比CIM差。CIM患者可能恢复得更快，更彻底，而(合并)CIP可能会阻碍患者恢复[1]。ARDS幸存者在出院5年内身体功能和健康相关生活质量均明显受损。由于普遍的虚弱和疲劳是这些幸存者的主诉，ICUAW被认为是解释此研究结果的关键因素。在2年的随访中，与没有虚弱症状的患者比较，任何时候有虚弱症状的ARDS幸存者身体功能和健康相关生活质量均降低，尽管尚未研究ICUAW对这些不良后果的影响。相比之下，虚弱确实单独导致这些幸存者在1年内死亡。此外，从ICU出院时持续的和更严重的虚弱进一步增加了第1年内死亡的风险。尽管持续虚弱患者数量很少，但大多数ARDS幸存者身体功能明显下降。表明虚弱并不是限制身体功能的唯一罪魁祸首。除肌肉力量外，其他潜在相关因素包括本体感觉、步态平衡、空间注意、认知功能、心理健康、中枢神经功能障碍、疼痛和压迫性神经病变。

7 防 治

预防ICUAW的发生首先要积极治疗脓毒症。尽管脓毒症的抗炎治疗总体上令人失望，且特异性神经肌肉效应并没有很好的研究结果，但识别参与肌肉萎缩有关的炎症介质，如GDF-15将会具有比较好的应用前景[28]。

胰岛素治疗旨在使血糖正常化，显著降低长期住院ICU患者CIP/CIM发生率及缩短机械通气时间。但有研究表明，接受严格血糖控制患者的病死率比血糖水平稍高者高。因此，血糖的最佳目标值是一个值得讨论和进一步研究的问题，目前，正努力做到更安全地控制ICU患者的血糖[29]。

ICU患者制动时间较长，减少制动时间是预防ICUAW的重要举措。这个目标可通过降低镇静水平来实现。使用将患者镇静到舒适和安全范围所需要的最低剂量会具有较好的效果。根据病情、肌肉力量和配合程度进行早期物理治疗以缩短制动时间是另一个安全、可行并改善ICU患者预后的良好策略[30]。此外，使用床边测力计对长期住院患者进行主动或被动运动训练，比单纯接受标准物理治疗的患者，其出院时的股四头肌力量会加强。此项训练是指从入住ICU的第5天开始，每天进行20 min的卧床训练，1周休息2 d。出院时患者健康状态、生活质量及肌肉力量均会得到明显改善。机械通气开始后72 h内早期训练、专业治疗及每天的镇静中断尽管没有降低ICUAW发生率，但改善了患者的功能状态。训练包括一个单独定制的每天计划，从无反应患者的被动运动训练开始，逐步发展到主动运动训练，如床上活动、直立坐姿、转移训练等，最后是步行。尽管ICU患者尽早运动具有很多益处，但不同地域及医疗水平下，早期运动的实践完成情况具有很大差别，而且存在许多阻力，影响了广泛实施。

相当部分ICU患者不能早期参与主动训练。这部分患者如进行肌肉电刺激对这一阶段肌肉的保持和激活具有一定的作用。近期的研究表明，肌肉电刺激对危重患者肌萎缩具有较好作用[31]；然而，由于结果模棱两可和一些方法学问题尚没有强有力的证据。

导致ICUAW的另一主要因素是营养不良，一些不能进食的重症患者进行肠外营养以纠正营养不良，似乎具有一定作用。一些分解代谢途径，尤其是自噬，有研究表明，对肌肉功能和治疗具有积极作用。所以，靶向自噬作为未来治疗策略很有必要被重视。

8 小 结

ICUAW对急危重症患者具有很大影响，并与机械通气时间延长、ICU住院时间延长、ICU病死率升高，以及住院费用增加相关。另外，在过了各种疾病的急性期，ICUAW可能是导致ICU存活者身体功能障碍及活动受限的重要因素。突出了今后开展预防ICUAW研究的重要性。同时，要研究使重症患者肌无力预后差的其他可能机制，以及通过随访这些幸存者以避免不良后果。