高原性红细胞增多症的治疗研究进展*

董兆梅，郝玉姣 综述，张元元△ 审校

(1.大理大学第一附属医院，云南 大理 671000；2.大理大学临床医学院，云南 大理 671000)

目前世界上约有1.4亿人群生活在高海拔地区(海拔大于2 500 m)，主要分布在青藏高原、埃塞俄比亚高原和南美安第斯山脉等区域。高海拔地区，气压低，氧气含量少，据文献报道，有1.2%～33.0%的高海拔地区人群[1]不适应这个低氧环境，容易发生高原性红细胞增多症(HAPC)。HAPC以高海拔地区缺氧导致体内红细胞大量增生，男性血红蛋白(Hb)≥ 21 g/dL；女性Hb≥19 g/dL为标准。红细胞过度增生，导致血液黏稠度增加，血流缓慢，血容量增多，加重缺血缺氧，微循环障碍，影响全身组织器官。患病人群容易出现头晕、头痛、呼吸困难、心悸、睡眠障碍等症状，容易发生中风、心肌缺血等。引起HAPC的机制较为复杂，人群在高原缺氧环境中的长期暴露是重要的因素，长期的低氧刺激引发体内一系列变化。另外，不同人群的发病率高低及近年来基因组学的研究，也证实人群的遗传易感性，也是导致HAPC的重要因素。高原低氧环境的暴露及遗传因素的相互作用导致了HAPC的发生。

近年来，关于HAPC的治疗一直是众多学者研究的重点。对于HAPC治疗的探索将为其他缺氧性疾病如中风、心肌缺血、呼吸睡眠暂停、肿瘤等提供一些新的治疗思路。本文将HAPC治疗方法分为健康管理(非药物治疗)及药物治疗两大方面进行阐述。

1 健康管理(非药物治疗)

1.1移居低海拔或平原地区 当HAPC患者移居至低海拔地区或平原后，临床症状会逐渐消失，但当他们回到高海拔地区，症状又会重新出现。这种基于环境条件改变的有效疗法是一种暂时性的治疗措施。临床研究表明周期性地到低海拔地区将会防止Hb过度增生[2]。虽然由于社会、家庭及经济原因，大多数高原HAPC人群不可能移居外地，但是可建议这些患者定期到低海拔地区旅游、居住。对于严重的病例，临床研究还是建议长期移居低海拔地区生活。

1.2放血疗法 有研究发现，放血疗法伴随或不伴随血液等容稀释都会降低红细胞容积，提高氧合作用，减轻症状[3]，但是放血疗法会导致铁丢失和Hb回跳反应。SMITH等[4]研究表明，放血疗法使红细胞容积从73%降至59%，但是其引起的铁缺乏，肺血管压力增高，使肺动脉高压进一步恶化，而且如果患者继续待在高海拔地区，则下降的红细胞容积在几周内很快回到甚至超过放血前水平，临床症状再次出现。目前没有临床随机对照试验证明这种疗法的安全性和有效性。基于放血疗法的有创性、效果的短暂性及不良反应，对于HAPC患者来说，其不是一个长期的治疗方法。

1.3运动疗法 有研究发现，世居高海拔地区的运动员Hb水平与平原人员相似，并且明显低于同一海拔地区非运动人员。临床研究发现，规律的温和运动对HAPC患者的症状改善及红细胞容积降低具有积极作用[5]。

1.4间断吸氧、高压氧治疗 有研究显示，经高压氧治疗后，HAPC患者症状改善，血流动力学改善，红细胞、Hb、红细胞容积降低[6]，氧气浓度增高，通过抑制促红细胞生成素(EPO)生成、增强红细胞脂质过氧化、红细胞重分布，使血液黏滞度降低、高凝状态改善、微循环恢复。

1.5其他

1.5.1低频旋转磁场(LFRMF) LFRMF具有改善HAPC患者症状，促进血液循环，降低红细胞数量，增加单个红细胞Hb水平，增加供氧，改善血液“黏滞”状态[7]。

1.5.2分离去除红细胞联合光量子血疗 分离去除红细胞联合光量子血疗，即通过分离出红细胞，换以等量生理盐水和分离后的血浆，再分离出部分静脉血，进行高氧和，同时采用特定波长紫外线照射，促进氧代谢，起到改善缺氧及血黏度增高的症状[8]。

1.5.3氦氖激光 氦氖激光进行血管内照射，可使HAPC患者红细胞、Hb、红细胞容积降低改善症状。

1.5.4吸入一氧化氮(NO)气体 吸入NO气体，抑制肺血管收缩和肺动脉高压形成，心、肺功能好转，抑制EPO释放，起到红细胞造血减少，改善症状[9]。

但上述方法的有效性及安全性还不是太明确，有待进一步研究。

2 药物治疗

2.1藏药及中药治疗 藏医中称HAPC为“多血症”“腊毒”，也叫做“查培”“查培乃”，被理解为“坏血增多”。由内、外因素引起紊乱，体内火热内扰致病。藏医药物治疗一般联合放血疗法，效果尤佳。张海伟等[10]、仁桑[11]给予HAPC大鼠喂食藏药“三果汤”，发现其能使红细胞、Hb和红细胞容积显著降低,动脉氧分压、动脉血氧饱和度升高，降低血清EPO水平及对缺氧诱导因子1α(HIF-1α)蛋白及EPO mRNA 有一定调控作用。马拉毛措[12]在HAPC大鼠上的实验也发现藏药方剂如“二十五味余甘子丸、三果汤散、十八味降香丸”等通过参与细胞增殖、氧化反应、内分泌代谢、炎性反应等过程，增强机体免疫功能及低氧应激能力，从而多靶点、多通路协同发挥抗HAPC的作用。阿祥仁等[13]给予HAPC人群运用“利舒康胶囊”发现其可以通过温升胃火，生精养血，养隆宁心，从而降低血红细胞、Hb、同型半胱氨酸、丙二醛；升高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性。更藏加[14]和倪惠珍等[15]给予209例HAPC患者口服“益心康胶囊”进行清热血，发现Hb、红细胞容积、红细胞降低明显；血中同型半胱氨酸水平明显降低，NO水平和一氧化氮合酶活性显著升高；超氧化物歧化酶与谷胱甘肽过氧化物酶活性升高，血中丙二醛水平降低。动物及人体实验均证实藏药通过不同机制及途径可以降低红细胞、Hb和红细胞容积，升高动脉氧分压、氧饱和度，对于改善HAPC患者症状具有明显作用。

中医认为高原空气稀薄，清气不足，气候寒冷，宗气形成不足，肺气不足，气虚难以推动血液，以致气虚血瘀、气燥血瘀而致病。中药运用主要为黄芪、赤芍、丹参、当归、川芎、桃仁、红花、乳香、没药、鸡血藤、牛膝、桂枝、桑枝、地龙、全蝎、水蛭等药，通过益气活血，化瘀通络、益气养阴、清热解毒，调达气机、凉血清热、行气止痛、养血润燥等原理治疗HAPC。史桂平[16]、赵文玲等[17]、张玮[18]等诸多学者运用以上药物进行加减，经500多例HAPC患者服用，发现红细胞、Hb、红细胞容积明显下降；全血黏度切变率、血浆黏度值、红细胞聚集指数、纤维蛋白原明显下降，能有效改善症状。

藏医、中医治疗各有千秋，近年来各研究者从未停止对HAPC治疗的探索，藏、中医联合治疗同样也起到不错效果。但藏、中医药物具体的有效成分、作用机制不清楚，且治疗上缺乏规范化标准，为经验治疗，故尚需进一步完善研究。

2.2西药治疗 多种药物在治疗HAPC中显现出疗效，其中包括血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、多巴胺拮抗剂、乙酰唑胺(ACZ)，以及通气促进药物如黄体酮、阿米三嗪等。

2.2.1ACEI ACEI最常用的为依那普利、卡托普利。通过抑制血管紧张素Ⅱ(Ang-II)的生物合成而起到扩张血管，降低外周阻力，增加肾血管流量，使EPO分泌减少。最初使用ACEI治疗HAPC时是用来治疗肾移植后继发红细胞增多，应用ACEI治疗后红细胞容积下降[19]。研究表明依那普利可降低Hb水平、红细胞容积，降低蛋白尿，改善肾功能[2]。

2.2.2ACZ ACZ是碳酸酐酶抑制剂，服用后抑制肾小管上皮细胞中的碳酸酐酶，使碳酸氢的形成减少，氢离子的产生随之下降，是一种弱的利尿药。ACZ可以用来减少红细胞数量，改善肺循环，有利于改善缺氧。在秘鲁进行的随机、双盲临床对照试验评价了ACZ治疗HAPC的疗效及安全性，结果显示，每天口服250 mg ACZ可降低红细胞容积、血清中EPO、血清转铁蛋白，并且可以提高氧分压及血清铁蛋白水平，增加通气量和改善睡眠呼吸暂停，增加动脉血氧饱和度[19]。ACZ价格便宜，目前尚鲜见报道其不良反应。但是长期使用碳酸酐酶抑制剂是否会对其他脏器及身体产生影响，需要长期研究进一步观察。

2.2.3茶多酚 茶多酚是从茶叶中提取出来的物质。有研究表明，茶多酚有减少红细胞数目，抗凝血、促纤溶作用，改善血流动力学及微循环，增加红细胞的变形能力，同时可抑制氧自由基对红细胞变形能力的损伤，达到降低血液黏滞度，改善HAPC症状的作用[20]。

2.2.4抗凝药物 阿司匹林、低分子肝素[21]、从蚯蚓中提取出来的蛋白水解酶溶栓胶囊等用于治疗HAPC患者后，发现其能增强抗氧化能力，调节血管功能，降低血液黏滞度，改善缺氧和高凝状态，减少并发症。

2.2.5异黄酮及其类似物 在研究大豆异黄酮对HAPC患者作用时发现，其可抑制红细胞脂质过氧化损伤，维持红细胞结构稳定性，保持红细胞变形能力，起到保护心血管的作用，预防高原性心脏病、肺动脉高压及右心室肥厚[22]。

葛根素作为异黄酮类似物，有β受体作用，增加脑循环血流作用，扩张冠状动脉、周围血管作用，改善HAPC头昏、反应迟钝、嗜睡等症状[23]。

2.2.6针对发病基因的药物治疗 目前，主要对在高海拔低氧环境的背景下HAPC的遗传基础，如基因型与表型的关系、自然选择的特异性基因序列及其功能等方面展开研究。研究表明，全世界不同人群中有超过1 000个基因可能参与高海拔地区对缺氧的适应[24-25]。这些基因表达的多态性涉及氧的摄取、转运、体内平衡等诸多调控过程。目前3个种群中报道最多的典型基因，如EGLN1编码缺氧诱导因子(HIF)途径脯氨酰羟化酶2(PHD2)。作为HIF活性的氧敏感调节因子，EGLN1基因在藏族和安第斯人群中表现出正选择的特征，并且与藏族人的Hb水平有关。EPAS1基因与Hb水平相对较低有关，与藏族人的低肺血管收缩反应有关，是藏族人适应高原缺氧的分子基础。还有PPAR(alpha)、EDNRB、CYP2E1、HBG2等。其中部分基因，如PPAR(alpha)、EDNRB、EPAS1和EGLN1等是现有药物或化合物的靶向目标[26]，未来使用这些药物针对发病基因进行治疗HAPC成为一种可能。

3 小 结

对于HAPC患者，每年定期检查Hb水平及红细胞容积的变化，尤其对有并发症的患者是非常必要的。对于靠近诊断标准或已经诊断的患者建议周期性去低海拔地区旅游、居住。要避免高强度运动，但是建议在医生监管下进行轻度或中等程度运动。每天250 mg ACZ服用6个月内是安全的。严重患者建议移居至低海拔地区生活。未来使用药物针对发病基因进行治疗成为一种新的治疗措施。