基于苗医整病理论探讨Bcl-2、Bax在慢性萎缩性胃炎癌前病变中的作用*

游绍伟 易 旭 赵 琦 王文素 何典城 詹亚梅 杨 玲

慢性萎缩性胃炎(Chonic atrophic gastritis，CAG)是以胃黏膜萎缩为主要病理表现的一种常见且难治性消化系统疾病，与胃癌关系密切，属胃癌癌前状态[1，2]，在CAG的基础上，若出现肠上皮化生(Intestinal metaplasia，IM)或上皮内瘤变(Intraepithelial neoplasia，IN)，致癌风险将明显增加，即胃癌癌前病变(Precancerous lesions of gastric cancer，PLGC)[3，4]。胃癌是全球第二大癌症相关性死因，在我国高发，早期诊断率较低，导致部分患者最终愈后不良[5]。胃癌一级预防难度大，治疗效果较差，早期对CAG癌前病变进行干预，可有助于胃癌二级预防，提高患者的生存率及生活质量。有研究表明，CAG癌前病变向胃癌的转化是多因素共同作用的结果，胃黏膜细胞的凋亡及增殖失衡证实与这一过程相关[6]。课题组长期致力于慢性萎缩性胃炎及其癌前病变的临床及基础研究，发现苗医整病理论与中医药理论结合治疗CAG癌前病变具有独特疗效，针对CAG及其癌前病变毒瘀互结的病机特点自拟了“萎胃通调汤”，前期临床研究发现萎胃通调汤可以促进CAG患者胃黏膜损伤的修复，改善甚至逆转胃黏膜萎缩、肠上皮化生及低级别上皮内瘤变[7，8]，具有较好的临床疗效。因此，基于苗医整病理论探讨调节凋亡相关因子Bcl-2、Bax在CAG癌前病变中的作用可拓展临床诊疗思路，对针对疾病靶向治疗具有研究价值。

1 从苗医整病理论认识CAG癌前病变

1.1 对CAG癌前病变病位的认识CAG癌前病变是现代医学病名，苗医学中未见相关记载，根据其腹痛、恶心、呕吐、呃逆等临床症状，可归属于“蒙布兜(胃痛)”“俗象(反胃)”“艾洛哦(呕吐)”“搜苟(打嗝)”等范畴。病位属苗医三隶学说中“肚架”的范畴，肚架主司摄取外界供生物质，制造养分，是生灵能量的来源，是生命之本[9]。CAG癌前病变后，肚架虚衰，生灵供生物质不足，致机体亏耗，故CAG癌前病变患者以纳呆、食少、乏力等症状多见，甚至部分患者病情恶化，进一步发展成胃癌，最终愈后不良。因此苗医认为“胃能食能化则人得活，不食不化则必死”。

1.2 对CAG癌前病变病因病机的认识苗医认为毒、亏、伤、积、菌、虫、乱、特，是导致人体生病的8种因素，简称为人因[9]。人因需聚结成毒才能导致人体生病，所以苗医素有“无毒不生病”之说。毒邪侵袭可导致机体结构改变，生理功能紊乱，进而引起疾病发生，是主要病因。近年来中医药对CAG癌前病变的治疗优势渐显，一项荟萃分析显示口服中药和西药相比，对于改善临床病理、抗幽门螺杆菌、减少不良反应及提高总有效率等均具有统计学差异[10]。多数学者认为CAG癌前病变的发生与毒邪具有紧密联系，脾虚夹瘀毒是此病基本病机[11]，治疗需以健脾化瘀解毒为处方基础。刘伟等[12]对国内外数据库里健脾益气化瘀解毒法治疗CAG癌前病变随机对照试验相关性文献进行Meta分析，初检出相关文献1365篇，纳入随机对照试验32个，共2662个患者，结果显示健脾益气化瘀解毒法优于单纯的西药常规治疗，可以改善胃黏膜病理，逆转萎缩、肠上皮化生及上皮内瘤变，提高幽门螺杆菌根除率，改善临床症状。课题组经过对CAG及其癌前病变10余年的临床及基础研究，认为CAG癌前病变病机复杂，属虚实夹杂证。脾胃气虚是病之根本，“瘀血阻滞胃络”为重要因素，在脾胃气虚的基础上而致阴虚、气滞、湿阻、热毒、血瘀，其关键病机在于“瘀毒互结”。CAG癌前病变多由饮食不节、劳倦过度、外感邪气、情志失调、他脏之病等原因损伤脾胃，导致脾胃虚弱，脾虚运化失司，水液代谢失常，湿阻中焦，气机不利，气滞血瘀，蕴结日久化热，瘀热成毒。长此以往，耗伤阴液，导致胃阴亏虚，胃体失养，终使阴阳俱损，正虚毒胜，毒瘀互结，成积克胃。有诸内必形诸于外，故CAG癌前病变患者镜下可见胃黏膜血管显露、呈颗粒或结节状改变。可见CAG癌前病变病机复杂，毒邪致病贯穿始终，瘀毒互结是病机关键。

1.3 对CAG癌前病变治疗原则的认识苗医认为生命即生灵，生灵的三要素包括：各薄港搜、玛汝务翠以及搜媚若。各薄港搜是生灵的物质基础；玛汝务翠是生灵的结构；搜媚若是事物生成的能量[13]。毒邪侵袭后各薄港搜亏损、搜媚若不足，造成肚架失养，肚架病变消耗体内供生物质，导致生灵亏损[14]。疾病的生成与生灵三要素的异常改变关联密切：各薄港搜异常——疾病生成的物质因素；玛汝务翠劣变——疾病生成的决定因素；人体搜媚若紊乱——疾病生成的标志。但总的病机是玛汝务翠的劣变，人体生理结构紊乱而致生理功能异常、疾病发生，故苗医有“无乱不成疾”之说[9]。因病机如此，《祟山文集·苗族生成哲学在苗医中的应用》指出苗医整病三大原则：“对于疾病的治疗有三个途径，即调整搜媚若，补充各薄港搜，改善玛汝务翠”。由于结构的改变是疾病发生的决定性因素，因此改善玛汝务翠、修复结构劣变是整病的最终目的。此原则对于治疗CAG癌前病变这类复杂的疾病，需健胃法、帮交环法、补体法、赶毒法等多种方法联合运用，以达到结构改善、功能恢复的目的，具有较好的临床疗效。鉴于CAG癌前病变“毒瘀互结”的病机特点，当以“健脾化瘀解毒”为处方原则，健脾益气以扶持肚架功能，调整搜媚若、补充各薄港搜；化瘀解毒以驱毒外出、消除病因，多种治疗方法并用，以达到改善玛汝务翠、恢复机体功能的目的。

2 凋亡相关因子Bcl-2、Bax对CAG癌前病变的影响

CAG癌前病变的特点是上皮细胞的增殖增加和凋亡减少，恶性肿瘤的一个共同特征是细胞过度增殖以及细胞凋亡的解除[15]。上皮细胞在增殖和凋亡之间的平衡是由大量基因控制的复杂过程，其中包括Bcl-2家族成员，如Bax和Bcl-2。Bax基因是一种肿瘤抑制基因，编码Bax蛋白，促进细胞凋亡。Bcl-2是一种抗凋亡的癌基因，其编码的蛋白可拮抗Bax的功能，在癌变过程中过表达可通过抑制凋亡而导致异常细胞积累[16]。有研究表明，Bax/Bcl-2比值与肿瘤大小呈负相关，通过上调Bax/Bcl-2在mRNA和蛋白水平上的表达可诱导胃癌SGC-7901细胞凋亡[17]。胃癌组织中GRINA的表达明显高于正常组织，GRINA沉默细胞中Bax表达显著上调，而Bcl-2表达显著下调，凋亡率明显升高[18]。有研究发现annexin A7可诱导胃癌细胞体外凋亡增加5倍以上，这与Bcl-2表达的显著降低和Bax的升高一致[19]。可见Bax、Bcl-2基因表达的紊乱可引起细胞增殖凋亡失衡，是CAG癌前病变胃黏膜结构改变的物质基础，早期对Bax、Bcl-2的表达进行干预，可有效影响CAG癌前病变向胃癌的发展进程。

3 从苗医整病论调节凋亡相关因子Bax、Bcl-2

CAG癌前病变临床症状无特异性，以胃黏膜萎缩、肠上皮化生、上皮内瘤变等病理学表现为主要诊断依据，属玛汝务翠劣变。根据苗医整病理论，疾病发生的决定性因素是玛汝务翠改变，因此整病的最终目的为修复结构、改善玛汝务翠。苗医学中若偻是组成人体的最小单位[14]，类似于现代医学中细胞的概念，各自具有生命功能，肚架便是由若偻构成，具有主司各薄港搜、摄纳饮食、供给养分、维持生命功能的作用。细胞是人体结构的基本单位，Bax、Bcl-2基因表达失常，可致胃黏膜细胞凋亡增殖失衡，搜媚若紊乱，各薄港搜不足，终使胃黏膜结构发生变化，玛汝务翠改变消耗体内血气等供生物质，造成生灵亏损。因此，要修复玛汝务翠需从调节细胞增殖与凋亡平衡着手，Bax、Bcl-2是凋亡相关的重要因子，调控该项因子的表达是治疗CAG癌前病变的有效手段。毒邪是CAG癌前病变的重要病因，可破坏人体玛汝务翠而致人体生病，毒瘀互结是基本病机，整病过程中当以健脾化瘀解毒为处方基础，注重解毒法的应用。李铁军等[20]以健脾化瘀解毒为原则，自拟的“安胃汤”具有健脾益气、清热燥湿、散瘀开结、清热解毒的功效，为探究安胃汤对CAG大鼠胃黏膜细胞凋亡因子的影响，采用MNNG法建立了CAG大鼠模型，造模成功后予安胃汤进行干预，研究发现“安胃汤”可显著提高凋亡指数，促进CAG大鼠胃黏膜修复，其机制可能与下调CAG大鼠胃黏膜Bcl-2 mRNA及蛋白的表达，上调Bax mRNA及蛋白的表达有关。大量研究发现中医解毒法可促进CAG癌前病变胃黏膜修复，一定程度上逆转萎缩、肠上皮化生甚至上皮内瘤变；可调节自由基代谢平衡，提高机体免疫力；调节胃肠激素、抑制癌基因的表达，影响Bax、Bcl-2基因表达，调控细胞的增殖与凋亡[11，21，22]。可见，要改善CAG癌前病变胃黏膜损伤，恢复机体功能，需以健脾化瘀解毒为处方原则，多种治疗方法并用，将调节Bax、Bcl-2基因的表达、调控细胞凋亡增殖平衡作为治疗途径，调整搜媚若、补充各薄港搜，破坏疾病发生的物质基础，从而影响玛汝务翠，阻断甚至逆转病变的发展。苗医整病学认为结构改变对疾病生成具有决定性意义，同样凋亡机制异常是累积致病的物质基础，属微观玛汝务翠的改变。苗医学治疗的最终目的是修复劣变的玛汝务翠，当以瘀毒互结为关键病机，健脾化瘀解毒为基本处方原则，注重解毒法的应用，调节凋亡因子Bax、Bcl-2基因表达可从分子层面调整搜媚若、补充各薄港搜，最终在微观层面改善玛汝务翠，进而从宏观层面修复甚至逆转损伤的胃黏膜，提高临床疗效，改善CAG癌前病变患者的生活质量。

由此可见，苗医药整病理论认为结构改变是疾病发生的决定性因素，CAG癌前病变以胃黏膜结构变化为病理学特点，从苗医整病的角度当积极修复劣变结构、逐步恢复功能。治疗上当以健脾化瘀解毒为基本处方基础，健胃法、帮交环法、补体法、赶毒法等多种方法联合运用，调节Bax、Bcl-2基因的表达，从分子层面修复结构，与苗医整病的中心思想一致，体现了民族医药与中医药以及现代医学的共通性，拓宽了CAG癌前病变临床诊疗的思路，对针对疾病靶向治疗具有研究价值，值得进一步深入研究。