基于虚毒瘀理论探讨原发性肝癌的治疗

党志博 晏 军 李玲孺 李 玲 周怡驰 胡世平

1.北京中医药大学东直门医院消化科，北京 100700；2.北京中医药大学深圳医院肝病科，广东深圳 518100；3.北京中医药大学枣庄医院肺病科，山东枣庄 277000；4.北京中医药大学中医体质与生殖医学研究中心，北京 100029

根据全球2018年最新癌症数据，在所有癌症疾病中，肝癌的发病率位于第6位，死亡率位于第4位[1]。我国2015年最新的癌症数据显示，肝癌发病率居恶性肿瘤第4位，死亡率居第2位[2]。我国肝癌医疗负担仍然较重，防治难度较大。肝癌的治疗方面，早期肝癌患者可以通过肝切除术及肝移植术获得根治性治疗，不具备外科手术条件的中晚期患者可采用局部消融治疗、介入治疗、放射治疗及全身治疗[3]。中医治疗属于全身治疗的一种，可以改善患者临床症状，提高患者免疫力，减轻放化疗等带来的副作用，提高患者生活质量及远期生存率。在肝癌治疗过程中采取适当的中医治疗，可以起到辅助治疗、减毒增效的作用[4]。中医治疗的重点在于对原发性肝癌病因病机及辨证论治的把握。

1 原发性肝癌的病因病机

中医没有原发性肝癌病名的记载，其临床常见症状包括右胁下肿块逐渐增大、表面高低不平、质地坚硬，疼痛时作、发热，伴乏力、纳差及消瘦等，病情呈进行性加重。根据以上表现，原发性肝癌应归属于中医“癌病”范畴，其症状也与中医“肝积”“积聚”“癥瘕”类似。《圣济总录》云：“积气在腹中，久不差，牢固推之不移者，按之其状如杯盘牢结，久不已，令人身瘦而腹大，至死不消。”其对腹部癌病的描述可以类比现代晚期肝癌的症状。笔者认为原发性肝癌的发生、发展有以下特点：

1.1 正虚为主

《灵枢》云：“壮人无疾，虚则有之。”正气在防治肝癌发生的过程中起主导作用。先天禀赋不足，生活失于调摄、劳累过度，素有旧疾、久病耗伤或年老体衰，均可损及人体正气，正气内虚则无力抗击外邪，阴阳失衡，脏腑功能失常，则气血津液失调，邪气壅塞而成肝内结块。正如《医宗必读》所说：“积之成者，正气不足，而后邪气居之。”又如《诸病源候论》所讲：“诸脏受邪，初未能成积聚，留滞不去，乃成积聚。”

1.2 癌毒为要

除却外感六淫可由表入里，滞留脏腑，进而损伤正气外，还有诸如病毒、黄曲霉素、放射性物质等皆可对人体造成损害。乙肝病毒感染是我国原发性肝癌的主要危险因素之一，是损伤人体的“疫毒”。若“疫毒”内侵，正气无力抗邪，则客邪久留，脏腑气血阴阳失调，导致气滞、血瘀、痰浊等病理变化，日久可酿成癌毒，相互郁结于肝而形成包块。

1.3 瘀血为伴

《卫生宝鉴》云：“凡人脾胃虚弱或饮食过常或生冷过度，不能克化，致成积聚结块。”若饮食不节或饮食不洁，均可导致脾气受损，脾不运化，则痰浊内生、痰凝气滞，进而气滞血瘀、痰结癌毒聚于肝。此外需要强调的是，饮酒过量亦是原发性肝癌的高危因素之一，过量饮酒伤及脾胃，脾失健运，引起正气亏虚，气虚血瘀，或内生湿邪，湿邪困脾，均可导致痰饮、瘀血等互结于肝。正如《医宗必读》曰：“脾土虚弱，清者难升，浊者难降，留中滞膈，瘀而成痰。”

综上所述，肝癌的发生涉及诸多因素，但论其要诣，不外乎上述几个方面。肝癌是在正虚的基础上，邪气乘虚而入，致气血津液代谢失常，气郁、血瘀、痰凝、湿气等病理产物相互纠结，以致机体阴阳失调，脏腑功能失常，日久积滞而成肝内有形之肿块。其病位主在肝，也可涉及他脏。病性属虚实夹杂，本虚标实。此外，该病是一个全身性疾病，全身属虚，局部属实。特点是全身表现为正气亏虚、阴阳失衡、脏腑失调之虚象，局部则表现为气滞、痰凝、血瘀等有形邪实。围绕肝癌的发病特点，结合中医整体观念及辨证论治的治疗思维，笔者认为其治疗法则当着重关注以下几个方面：

2 原发性肝癌的治疗

依据原发性肝癌的基本病因病机，其总体治疗原则应为扶正祛邪，攻补兼施。笔者认为，其具体治疗法则当以调理肝脾二脏为主导，重视益气化瘀，同时不忘解毒消癥。

2.1 健脾益气

气是构成人体的最基本物质，也是维持人体生命活动的基本源泉。气的生理功能包括推动作用、温煦作用、防御作用、固摄作用等。正气是与邪气相对应的概念，人体正常的生理功能全赖正气的充盈，若正气亏虚，抵御外邪之力减弱，则邪气可趁机侵入机体。人体正气之充盈有赖于脾胃的正常运化。《灵枢》说：“谷不入半日则气衰，一日则气少矣。”若脾胃的功能异常，则导致气的失常，即气虚。故健脾以充正气，此为一。其次，饮食内伤，易损及脾胃，脾失健运，日久则气虚无力推动血行，瘀血与邪气郁结可成有形之结块，故健脾以行气血，此为二。再者，补脾气是治未病的需要。《金匮要略》曰：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”肝病日久，必然影响脾的正常生理功能，故健脾以既病防变。最后，原发性肝癌的患者往往伴随放化疗等治疗过程，易影响脾胃运化，健脾益气有利于患者胃气的恢复，故健脾以故护脾胃。

健脾益气应重用黄芪。黄芪甘，微温，归脾、肺经。功效是补气健脾、升阳举陷、益卫固表，长于治疗脾气虚证、卫气不固之气虚自汗等。《本草汇言》曰：“补肺健脾，实卫敛汗，驱风运毒之药也。”临床治疗癥瘕可将黄芪与丹参配伍，以益气活血、化瘀通络。现代药理研究表明，黄芪主要作用为增强免疫功能、改善血流动力学[5]、扩张冠状动脉、改善微循环、降低血压，以及调节血糖等[6]。实验研究表明，黄芪的有效成分黄芪甲苷可以通过调节氧化应激和核因子-κB信号通路抑制肝癌细胞HepG2的增殖，并促进其凋亡，进一步说明了黄芪的抗肿瘤作用及机制[7]。另有研究发现，黄芪多糖可能通过调控PI3K/AKT信号通路抑制自噬，从而发挥抗肿瘤作用[8]。临床试验也发现，中药黄芪具有增强人体免疫力和抗感染等作用[9]。

2.2 疏肝解郁

原发性肝癌的主要病变部位是肝，病邪居于肝内，日久必然影响肝的正常生理功能。首先体现在肝失疏泄，肝的疏泄异常，一方面会导致气机运行不畅，出现气机郁结的病理变化，进一步血行障碍，形成血瘀，或为癥瘕、结块，也可导致津液输布障碍，产生痰浊、水湿等病理产物，加剧原发性肝癌的病情。另一方面，肝失疏泄还会影响脾胃正常的升清降浊，不利于水谷的消化吸收。此外，肝失疏泄也会影响患者的情志，原发性肝癌患者往往肝气郁结，性格急躁易怒，同样不利于疾病的恢复。故治疗原发性肝癌还应疏肝解郁。

疏肝解郁应首选柴胡。柴胡苦、辛，微寒，归肝、胆经。功效是解表退热、疏肝解郁、升举阳气。柴胡辛行苦泄，性善条达肝气，长于治疗肝郁气滞证。《神农本草经》曰：“主心腹肠胃结气，饮食积聚，寒热邪气，推陈致新。”柴胡常与白芍同用，以条达肝气，补养肝血，使气血得畅。现代药理研究表明，柴胡的有效成分可以缓解肝损伤，减少肝细胞的损伤及坏死，改善肝功能[10]。柴胡皂苷D可抑制肝癌细胞HepG2的增殖及裸鼠肝癌的形成[11]。此外，还有研究发现，柴胡皂苷D可以通过负调控mTORC信号传导通路诱导人肝癌细胞增强自噬，从而起到抗肿瘤作用[12]。有报道发现，中药经典方剂小柴胡汤可以用于治疗免疫系统疾病，常用于治疗自身免疫性肝炎及乙型肝炎等，具有很好的护肝效果[13]。

2.3 养阴柔肝

肝体阴而用阳，阴阳互根互用，若肝阳过亢，肝阴无力制阳，则严重影响肝的疏泄及藏血之功能，故肝阴充足是肝发挥正常生理功能的先决条件。从肝癌的致病角度及其治疗层面上看，一方面，肝之癌毒可化生热毒耗伤肝阴；另一方面，外科治疗及放化疗等也会伤及人体阴液，导致肝阴不足、肝失所养，影响肝的生理功能，加重病情。故治疗原发性肝癌宜养阴柔肝。

养阴柔肝宜选白芍。白芍苦、酸，微寒，归肝、脾经，其功效为养血敛阴、柔肝止痛、平抑肝阳，主治肝阴不足、血虚肝旺、肝气不疏所致胁肋疼痛，长于治疗肝血亏虚证。白芍酸敛肝阴，养血柔肝而止痛，常配柴胡、当归，可治疗血虚肝郁。现代药理学研究表明，白芍的药理作用包括抗炎、镇痛及保肝等作用[14]。此外，网络药理学研究还发现，白芍-柴胡药对可通过对Ras信号通路、PI3K/AKT信号通路调控肝癌细胞过程及其代谢来发挥治疗作用[15]。临床应用白芍可治疗各种腹痛为主的消化性疾病及肝阳上亢等病证[16]。

2.4 化瘀消癥

肝内癥积是原发性肝癌患者的局部病症体现。原发性肝癌患者正气本虚，气为血之帅，气虚或气滞无力推动血行，血行不畅，阻滞于肝，形成瘀血。一方面，形成的瘀血影响全身及局部的血液运行，可引起疼痛、出血，或导致经脉阻塞不通，瘀阻肝内形成癥积；另一方面，瘀血可与痰浊、湿邪等互相郁结，形成癥积，影响肝之疏泄、导致气机不畅，也会加重血瘀及原发性肝癌患者的病情。中医认为“久病必瘀”，且“瘀血不去，新血不生”，故化瘀消癥是治疗原发性肝癌必须兼顾的重要环节。

化瘀消癥药当首推丹参。丹参苦，微寒，归心、心包、肝经。丹参的功效是活血调经、祛瘀止痛、凉血消痈、除烦安神，其祛瘀生新而不伤正。《本草纲目》谓其能“破宿血，补新血”。丹参长于治疗癥瘕积聚，《本草便读》：“丹参，功同四物，能祛瘀以生新，善疗风而散结，为调理血分之首药。”现代药理研究表明，丹参可改善微循环，修复肝脏细胞，有抗菌消炎作用及抗肿瘤作用[17]。丹参的有效成分丹参酮ⅡA可抑制人肝癌HepG2细胞的增殖与迁移，并诱发细胞凋亡[18]。还有研究表明，丹参酮ⅡA可以通过下调自噬，抑制肝内胆管癌细胞在乏氧条件下异常增高的侵袭力[19]。

消癥散结可选鳖甲。鳖甲甘、咸，寒，归肝、肾经，其功效为滋阴潜阳、退热除蒸、软坚散结。鳖甲长于治疗肝肾阴虚证及癥瘕积聚，尤其适用于具有阴虚内热证型的原发性肝癌患者。《神农本草经》言其“主心腹癥瘕坚积，寒热，去痞息肉”。现代药理研究表明，鳖甲可以调节免疫，抗纤维化，抗肿瘤及增强骨密度[20]。丹参和鳖甲配伍，共奏活血散结、祛瘀消癥之效。鳖甲煎丸是中医经典方剂，是治疗疟母的良方，在现代临床应用中主要用于肝纤维化、肿瘤及肝硬化等[21]。

2.5 清消癌毒

疫毒是一类具有强烈传染性的病邪。《素问》云：“五疫之至，皆相染易，无问大小，病状相似。”《诸病源候论》说：“人感乖戾之气而生病，则病气转相染易，乃至灭门。”疫毒不仅有传染性，还会对人类造成严重灾害。在原发性肝癌的发生、发展中，乙肝病毒及丙肝病毒感染是高危风险因素，均属于疫毒之列。疫毒作为疾病变化中的邪气，不但损耗人体正气，而且与痰瘀之邪胶结日久而成癌毒之邪，对肝内癥积的形成起促进作用，故应按照扶正祛邪之指导原则，积极采取清消癌毒之法，以帮助机体祛邪外出。

清消癌毒可用重楼。重楼又名蚤休，味苦，微寒，有小毒，归肝经，其功效为清热解毒、消肿止痛、凉肝定惊，善治痈肿疔疮、毒蛇咬伤、惊风抽搐、跌打损伤。《本草汇言》：“蚤休，凉血去风，解痈毒之药也。”现代药理研究表明，重楼可以抗肿瘤，止血，镇痛镇静，免疫调节，抗心肌缺血，抗菌消炎等[22]。重楼的抗肿瘤机制研究较为全面，主要为以下几个方面：诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞转移、肿瘤细胞增殖、耐药细胞株，调节机体免疫功能[23]。重楼皂苷Ⅰ可以阻断人肝癌细胞SMCC-7721自噬流，增加自噬体数量，其机制可能与抑制PI3K/mTOR信号通路有关[24]。重楼临床应用广泛，Man等[25]研究表明，重楼皂苷具有抗肺癌转移作用。重楼醇提取物可提高机体的抗脂质过氧化能力，加速氧自由基清除，对免疫性肝损伤小鼠起到保护作用[26]。

3 小结

原发性肝癌是一种常见病、多发病、难治病，是全身性疾病的局部表现，往往不能单靠某种治疗手段取得彻底治愈的效果。中医药干预在患者术后的预后治疗、体力恢复、减少手术并发症、预防肿瘤复发转移、提高生活质量及延长生存期等方面均有较好的疗效。临证施治时，当四诊合参、辨证论治，以扶正祛邪、攻补兼施为纲，立足于调和肝脾二脏，将健脾益气、疏肝解郁、养阴柔肝、化瘀消癥及清消癌毒等治疗法则有机结合，灵活运用，可以获得最佳治疗效果。