衣康酸在炎症疾病诊治中的研究进展

唐俊鹏 魏娟英 李润琪 邹 伟

南华大学附属南华医院神经内科，湖南衡阳 421001

衣康酸是一种广泛应用于工业生产的二羧酸，主要由曲霉菌以顺乌头酸为底物在线粒体外经顺乌头酸脱羧酶生成[1]。近期研究发现，衣康酸在哺乳动物组织中活化的巨噬细胞、结核感染后的肺组织、尿液和血清、胶质母细胞瘤中表达[2-5]。在人体中主要由巨噬细胞通过免疫应答基因1（immune responsive gene 1，Irg1）编码顺乌头酸脱羧酶活性酶从而合成衣康酸[6]。本文针对衣康酸的临床应用及其在激活巨噬细胞[7-8]、调节巨噬细胞极化[9]、调节肿瘤生长[10]，拮抗炎症[11-12]、能量代谢[13]、免疫调节[14]、抗菌[15]的作用机制研究进展进行综述，旨在为衣康酸在基础研究及临床应用中打开思路。

1 衣康酸作为生物标志物在各类疾病中的应用

衣康酸作为一种生物因子在许多组织中均可检测到[5]，当巨噬细胞受到促炎因子刺激时会迅速产生衣康酸[6]，因此通过检测衣康酸的浓度从而早期识别炎症相关疾病是理论可行的，在临床诊断上有广阔的应用前景[12]。

1.1 类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）

RA是一种慢性炎症性疾病，早期诊断RA从而进行早期临床干预可以减轻个人痛苦及社会负担[16]。Michopoulos等[17]团队研究发现早期RA小鼠血液中衣康酸浓度显著增加，使用抗肿瘤坏死因子英利昔单抗治疗RA小鼠可显著降低血压中衣康酸浓度；体外实验进一步证实了衣康酸与RA的相关性。因此，衣康酸是一个合适的RA标志物。

1.2 妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）

GDM是一种可以导致剖宫产概率增加、新生儿夭折和巨大儿的严重妊娠疾病[18]，然而早期诊断GDM[19]或2型糖尿病[20]的手段有限。de Seymour等[21]通过代谢组学长期追踪孕20周孕妇的血清中物质的表达至分娩，发现其中GDM孕妇血清中衣康酸水平明显高于健康孕妇，提示衣康酸可以作为生物标志物诊断GDM。

1.3 脓毒血症

当哺乳动物发生炎症时，体内的促炎巨噬细胞会产生衣康酸[5,22]。衣康酸可以在细菌性脓毒症患者的血液中检测到，从而提示衣康酸可以作为早期脓毒症检测标志物[23]。然而，另外一个研究发现脓毒症患者的血液、尿液、肺泡灌洗液中衣康酸无明显升高[24]。因此，衣康酸能否作为脓毒血症全身标志物需要进一步的研究。

2 衣康酸在疾病治疗中的应用

2.1 代谢性疾病

2.1.1 肥胖症 Cordes等[25]研究发现衣康酸减少巨噬细胞中琥珀酸脱氢酶的生成，证明了衣康酸能调节能量代谢；衣康酸是肝糖原酵解关键酶磷酸烯醇丙酮酸的类似物，通过竞争性抑制肝糖酵中磷酸烯醇丙酮酸从而降低肝内脂肪的产生，口服衣康酸可显著降低大鼠体重及血浆三酰甘油，提示衣康酸可以作为控制肥胖的药物[13]。

2.1.2 维生素B12缺乏症 巨噬细胞激活时产生大量的B12辅酶因子类类似物衣康酸乙酰辅酶A，其通过竞争性抑制从而减少维生素B12的生成，这一发现明确炎症可能是维生素B12缺乏症的发生机制，同时衣康酸作为一种免疫调节因子将维生素B12与免疫联系了起来，并为临床上维生素B12缺乏症提供了新的治疗思路[26]。

2.2 与某些细菌及病毒感染的关系

2.2.1 嗜肺军团菌感染 衣康酸具有抗菌作用[15]。嗜肺军团菌是重症肺炎的病原菌之一，在感染嗜肺军团菌小鼠中，炎症因子刺激巨噬细胞IRG1表达增加从而促进衣康酸在细胞中的产生，衣康酸进而抑制嗜肺杆菌在巨噬细胞和肺泡细胞中的复制[27]。

2.2.2 寨卡（Zikv）病毒感染 在最近的一项研究中发现IRF1（interferon regulation factor 1，IRF1）和IRG1的表达水平在神经元被病毒感染时显著升高[28]，而沉默巨噬细胞中IRF1基因能显著降低IRG1的表达进而减少衣康酸产生[29]。提示衣康酸与病毒感染免疫相关，寨卡病毒是一种可以导致周围神经病变和脑膜脑炎的黄病毒，当寨卡病毒感染时可以激活受体相互作用蛋白激酶1（receptor interacting protein kinase 1，RIPK1）上调IRG1的表达增加衣康酸的生成，从而通过改变细胞代谢限制寨卡病毒复制[30]。

2.3 免疫性疾病

2.3.1 银屑病 银屑病是一种严重的慢性炎症性皮肤病，在银屑病小鼠模型中，Toll样受体刺激产生大量的肿瘤坏死因子，而选择性调节Toll样受体次级转录反应的主要转录因子是IκB-ζ，衣康酸通过抑制IκB-ζ在银屑病小鼠的体内表达从而抑制炎症；与正常小鼠比较，小鼠通过注射衣康酸治疗后，病变皮肤面积减少并且IκB-ζ 基因在小鼠耳组织中的表达下降，提示衣康酸的抗银屑病作用[11]。

2.3.2 多发性硬化 （multiple sclerosis，MS）MS是一种自身免疫性疾病。Kuo等[14]研究发现衣康酸能减轻MS模型小鼠的临床症状并减少复发，其机制涉及衣康酸通过抑制小胶质细胞的活化和减少炎症细胞因子产生从而并抑制细胞免疫，提示衣康酸可治疗MS。

2.4 衣康酸是治疗骨质疏松潜在靶点

骨质疏松与破骨细胞过度活跃相关，破骨细胞由巨噬细胞分化而来，破骨细胞分化过程中会产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）并促进破骨细胞的破骨，核因子E2相关因子（NF-E2-related factor 2，Nrf2）有抗氧化的作用并抑制ROS的产生，而当Nrf2表达降低时破骨发生增加[31]。研究发现，衣康酸可以抑制破骨细胞的生成，而雌激素降低会抑制衣康酸在小鼠体内合成分泌，通过给卵巢切除小鼠补充衣康酸可以减少钙质流失。其机制为衣康酸通过抑制Nrf2降解从而减少破骨细胞的分化，同时衣康酸可减少ROS的产生并抑制炎症反应，提示衣康酸是治疗破骨细胞相关疾病的潜在药物[32]。

2.5 慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）

CKD是一种严重的慢性肾脏疾病。CKD的病理机制是肾单位的纤维化和瘢痕组织形成，最后可导致肾功能衰竭[33]，转化生长因子-β 是肾脏纤维化关键因子[34]；衣康酸可以显著增加CKD模型小鼠的肾小球滤过率，其机制为衣康酸通过抑制转化生长因子-β表达从而减轻肾间质纤维化进展，其保护机制还涉及抑制ROS的产生和核因子（NF）-κB信号通路和自噬[35]。

2.6 衣康酸是治疗腹腔肿瘤的潜在靶点

因为腹腔的特殊环境，肿瘤容易在腹腔发展和转移，而抑制巨噬细胞可控制肿瘤的进展、转移[36]。衣康酸在腹膜肿瘤小鼠中表达显著升高，衣康酸通过增加ROS在巨噬细胞中表达和抑制丝裂原活化蛋白激酶在肿瘤细胞中激活从而促进肿瘤的生长，而抑制衣康酸表达可以减慢肿瘤生长[10]。

2.7 与心脑血管疾病

2.7.1 心肌损伤 阿霉素是一种具有心肌毒性的抗肿瘤药物[37]，氧化应激是阿霉素损伤心肌细胞的重要机制，衣康酸通过减轻线粒体损伤和减少ROS的产生从而有效减轻阿霉素导致的急性心肌损伤[38]。在心肌梗死后再灌注模型中，衣康酸通过抑制ROS可明显减少心肌梗死面积[39]。

2.7.2 脑缺血性疾病 脑卒中和创伤性脑损伤可导致大脑缺血缺氧从而导致大脑功能损伤。恢复血液灌注是治疗脑损伤的重要方法，但血液再灌注会导致残余大脑细胞代谢重编程、活性氧及炎症物质的释放，从而进一步加重大脑细胞损伤[40]。衣康酸通过增加还原型谷胱甘肽产生抵抗缺血再灌注带来的氧化损伤，促进谷氨酰胺代谢减少再灌注导致的氧化应激，减轻脑缺血再灌注后的脑水肿从而改善受损大脑的功能与血供[41]。

随着对衣康酸的进一步深入，衣康酸在炎症疾病的诊治潜力得到了研究者越来越多的关注。衣康酸在感染、免疫疾病、肿瘤、心脑血管疾病等一系列存在炎症途径疾病中起着重要作用，其机制涉及免疫调节、炎症、物质代谢等方面。同时在神经系统疾病方面，许多神经退行性疾病与神经炎症相关，巨噬细胞分化的小胶质细胞在其中扮演着重要角色，免疫调节神经免疫疾病的关键，ROS更是参加疾病发生发展的重要因子。然而，衣康酸在神经系统疾病中扮演的角色尚不明确，衣康酸在脑卒中、神经退行性疾病中的作用仍需进一步研究，以期为神经系统疾病诊断治疗打开新思路。