水蛭治疗心脑血管疾病作用机制的研究进展

王 懿 刘金瑛 刘树权

1.沈阳市第二中医医院中风病诊区，辽宁沈阳 110101；2.北京中医药大学中医学院，北京 100029

近年来心脑血管疾病严重威胁人们的健康，水蛭首载于《神农本草经》：“主逐恶血，瘀血，经闭，破血瘕积聚，无子，利水道。”[1]归肝经，性平，味咸、苦，有小毒，有破血痛经、逐瘀消癥之功效。临床主要用于血瘀经闭、癥瘕积聚、跌打损伤、中风偏瘫、心腹疼痛等症。随着对水蛭临床疗效的认识，其在治疗心脑血管疾病中的优势逐渐显现，现将水蛭及其制剂治疗心脑血管疾病的作用机制综述如下：

1 活性成分

水蛭的主要成分为大分子化合物，其活性成分大致为两类：一类是直接作用于凝血系统的水蛭素、吻蛭素、菲牛蛭素、森林山蛭素等；另一类为其他蛋白酶抑制剂组分，如水蛭透明质酸酶、Destabilase、Decorsin、Eglin等。水蛭中还含有蝶啶类、糖脂类、羧酸酯类和甾体类等小分子化合物及Zn、Mn、Fe、Co等14种微量元素[2]。

2 调节心脑血管疾病的作用机制

2.1 抑制、减少抗炎症反应

水蛭对动脉粥样硬化小鼠的干预机制可能与调控丝裂原活化蛋白激酶信号通路中的p38和ERK5的蛋白表达、减少血管组织炎症浸润、降低斑块内炎症反应程度有关[3]。临床研究中，不乏水蛭制剂的使用，心痛宁口服液可降低超敏C反应蛋白，其作用靶点关键在于抑制炎症反应，稳定斑块[4]。紫杉醇水蛭素支架涂层复合物对脂多糖诱导的人冠状动脉平滑肌细胞炎症活化过程中TLR4-MyD88通路的激活具有明显抑制作用[5]。健脾四逆方可抑制炎症反应，降低降钙素、C反应蛋白（CRP）等指标[6]。水蛭制剂能够降低血肿周围组织中枢神经系统水通道蛋白4的表达，阻断炎症反应，从而干预“凝血酶-蛋白酶活化受体1-炎症反应-水通道蛋白4”的途径，减轻脑出血后脑水肿情况[7]。水蛭胶囊能够降低进展性脑卒中血清CRP水平，阻止脑卒中进展[8]。

2.2 调节内皮细胞功能

水蛭酶解提取物抗动脉粥样硬化的作用机制在于通过抑制细胞外信号调节激酶（ERK、JNK）的磷酸化，减少核转录因子-κB中p65向细胞核内转移，降低血管细胞黏附分子、单核细胞趋化蛋白1的表达，减少人单核细胞系向内皮细胞的黏附和迁移，改善内皮功能紊乱，达到降低斑块中单核细胞浸润的目的[9]。高浓度菲牛蛭素能够降低血管性假性血友病因子、纤溶酶原激活物抑制剂1的活性和分泌，增加组织纤溶酶原激活物的活性和分泌，对抗凝血酶对内皮细胞的损伤[10]。水蛭粉能够降低脑梗死患者血清中血管性假性血友病因子、血小板α-颗粒膜蛋白140水平[11]，可有效抑制血管内皮损伤[12]，其作用机制可能为抑制粥样动脉硬化内皮素基因表达，降低过氧化脂质对血管内皮的损伤，抑制凝血酶诱导的血管内皮细胞通透性增加，减轻脑梗死水肿程度[13-15]。

2.3 增强梗死区血管新生，改善侧支循环

水蛭素对心肌梗死后心肌纤维化的干预效应为调节缺血心肌Collagen 6A2、重组人光蛋白聚糖、巢蛋白1等细胞外基质差异蛋白表达；促进一磷酸腺苷酸活化蛋白激酶α 对整合素β1的抑制，进而增加黏着斑激酶、磷脂酰肌醇-3-羟激酶和Akt通路蛋白活性，降低经典促纤维化通路中转化生长因子βl、Smad2/3的蛋白表达。增强梗死区血管新生，减轻心肌损伤和心室重构，改善缺血缺氧或压力负荷造成的心功能下降[16-17]。低浓度菲牛蛭素促进内皮细胞增殖和血管内皮生长因子的分泌，促生理性血管新生。其能够使血管数目增加，通过提高血管内皮细胞的增殖和迁移，形成新的毛细血管网[10]。水蛭粉[18]可降低颅内动脉重度狭窄或闭塞致脑梗死患者血清中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血浆脂蛋白磷脂酶A2水平，对改善脑血管侧支循环代偿效果显著。

2.4 抑制增殖与促进凋亡

水蛭能够减缓动脉粥样硬化的进程，降低血脂、转化生长因子β1水平，增加Caspase-3的表达，其主要途径是通过调控p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路进而抑制血管平滑肌细胞增殖，促进其凋亡[19]。水蛭地龙注射液能够增进脑缺血耐受，其作用机制是通过增加胶质纤维酸性蛋白和神经生长因子的表达，促进星形胶质细胞反应活化引发内部神经元的保护机制；上调白细胞介素10的表达，特异性单核巨噬细胞因子的产生，抑制细胞凋亡；降低肿瘤坏死因子α 的表达，阻断细胞凋亡；下调基质金属蛋白酶9的表达，抑制小胶质细胞活化[20]。

2.5 抑制血小板活化与聚集

水蛭微粉能够明显降低不稳定性心绞痛患者及脑梗死患者血清中血管性假性血友病因子、血小板α-颗粒膜蛋白140水平，抑制血小板活化，进而抑制白细胞与血小板的黏附及在血栓部位的聚集，促进凝血纤溶过程，减少血栓形成[21-22]。其能够抑制凝血酶诱导的血小板聚集及凝血因子的生物活性，降低缺血缺氧造成的心肌损伤，改善冠心病心绞痛的临床症状[23]。高剂量杜蛭丸通过降低血小板聚集率，增加聚集抑制率，降低血细胞比容，保护缺血性脑卒中[24]。水蛭制剂[25]治疗缺血性脑卒中患者，可有效提高花生四烯酸、二磷酸腺苷途径诱导的血小板抑制率，抗血小板作用显著。水蛭素[26]可对血小板聚集及释放进行抑制，充分发挥溶栓作用。

2.6 抗凝、促纤溶

水蛭地龙提取液明显降低美国国立卫生研究院脑卒中量表评分，提高Barthel指数，促进神经功能恢复；延长凝血活酶时间和血浆凝血酶原时间，提高抗凝功能；调节组织纤溶酶原激活物、纤溶酶原激活物抑制剂1的活性和水平，促进纤溶能力；影响血栓烷B2/6-酮-前列腺素水平，进而治疗急性脑梗死[27]。水蛭素具有防止血液凝固、溶解微血栓、降低血浆中纤维蛋白原水平、降低血液黏稠度的作用，其与血小板内凝血酶受体结合，延长血浆凝血酶原时间、凝血酶时间、凝血活酶时间，从而治疗短暂性脑缺血发作[28-29]。

2.7 抑制自由基损伤

水蛭微粉可提高超氧化物歧化酶活性，下调丙二醛水平，抑制自由基损伤。临床研究中，疏血通注射液能够降低CRP、同型半胱氨酸、血管内皮细胞内氧化低密度脂蛋白水平，抵抗内皮细胞损伤，抑制氧自由基生成，显著减轻导致脑梗死的危险因素，对颈动脉内中膜厚度、脉搏波传导速度靶器官也有积极影响[30]。

2.8 调节血脂、稳定斑块

水蛭微粉抗动脉粥样硬化机制主要是通过降低血清血小板源生长因子BB和主动脉壁基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9的水平，抑制平滑肌细胞收缩表型标志物α-肌动蛋白下调，减少主动脉壁骨桥蛋白的表达，达到降低血脂的目的[31]。菲牛蛭素抑制主动脉血管内皮生长因子与血管内皮生长因子受体的基因和蛋白表达，降低CD34表达，抑制斑块泡沫细胞生成，改善主动脉管壁增厚和斑块情况，减少微血管新生，稳定斑块抑制斑块发展[32]。

2.9 抑制免疫损伤

复方水蛭合剂可以上调Na+-K+-ATP酶活性，抑制脑缺血再灌注导致的Ca2+超载[33-34]，进而抑制线粒体结构破坏及细胞的变形、肿胀；阻断补体系统激活，降低一氧化氮水平，保护脑缺血再灌注的免疫损伤[35]。水蛭注射液也通过降低Ca2+、丙二醛、一氧化氮水平，增加超氧化物歧化酶活性来保护脑组织，且发现该药对神经细胞的保护效果优于神经胶质细胞[36]。

2.10 抑制神经内分泌

水蛭配伍黄芪可以降低脑钠肽水平，减少血管紧张素Ⅱ的生成，降低血管紧张素1型受体水平，抑制体内肾素-血管紧张素系统激活，改善心肌细胞结构、抑制神经内分泌过度激活，对腹主动脉缩窄所致后负荷加重导致的慢性心力衰竭有一定的保护作用[37]。

2.11 调节自噬

水蛭酶解物上调自噬体标志物LC3Ⅱ，LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值增大，促进自噬的发生，对抗氧化损伤，保护线粒体膜电位，保护DNA完整性，加速动脉粥样硬化病理特征性细胞——泡沫细胞内部胆固醇脂代谢，使泡沫细胞的形成受到抑制，清除受损细胞器，保护细胞氧化损伤，而维持细胞正常生理活动，而增强胆固醇代谢[38]。

3 小结与展望

药用水蛭具有破血、逐瘀、通经功效。现代药理学表明，水蛭具有较强的抗凝作用，能抑制血小板聚集，降血脂，消退动脉粥样硬化，促进脑血肿吸收，缓解颅内压等。本文分析了水蛭、水蛭活性成分及其制剂抗心脑血管疾病的药理作用机制，发现水蛭发挥治疗心血管疾病的作用机制主要包括：减少血管组织炎症浸润；抑制血管平滑肌细胞增殖，促进其凋亡；改善内皮功能紊乱；调控自噬水平，对抗氧化损伤，加速脂代谢等。而在治疗脑血管疾病中的作用机制主要包括：抑制炎症反应，清除自由基；保护血管内皮细胞；降低血小板聚集率；抑制自由基损伤等。

水蛭及其制剂在临床应用广泛，临床疗效显著，可通过多靶点干预心脑血管疾病。但随着老龄化社会的到来，心脑血管疾病的危害逐渐显现，人们对治疗该病药物的渴求加大，亟需解决以下几个问题：①研究开发新的治疗心脑血管疾病的水蛭制剂；②对疗效明确的水蛭制剂，进一步明确其作用机制；③进一步开发水蛭的药用价值，开发其预防心脑血管疾病的机制，探寻预防心脑血管疾病的水蛭制剂。

水蛭对心脑血管疾病的治疗作用，充分体现了异病同治[39-40]之“心脑同治”[41-42]的中医治则。综上所述，水蛭对心脑血管系统疾病的药理作用广泛，具有广阔的科研开发和临床应用前景。本文总结分析了水蛭及水蛭制剂治疗心脑血管疾病的药理作用机制，为水蛭的临床研究以及后期开发利用提供参考，也为中医异病同治之“心脑同治”提供应用依据。