钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的临床研究进展

林 岩，李 青

(天津市泰达医院，天津 300457)

慢性肾脏病(CKD)是2型糖尿病(T2DM)的常见并发症，会导致全因和心血管死亡率增加。因此，在T2DM患者中，延缓CKD的进展十分必要。钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂是一类新型的降糖药物，通过增加尿糖排泄发挥降糖作用。该类药物除了具有降糖、降压、减少心血管事件外，还具有一定的肾脏保护作用。本文将对SGLT2抑制剂的心肾获益临床研究、肾保护机制、最新指南对SGLT2的用药建议做一综述，以及讨论其是否可以应用于非糖尿病的CKD患者。

2型糖尿病(T2DM)患者常并发慢性肾脏病(CKD)，慢性肾脏病是2型糖尿病的常见并发症。2型糖尿病患者中CKD的存在具有特殊的临床意义，它与全因和心血管死亡率的增加有关。因此，对于T2DM合并CKD的患者，需要早起干预治疗，以延缓CKD的进展。钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂是近年来研制的新型口服降糖药，作用于肾近端小管，抑制葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，因此有很好的降糖作用。此外，除具有良好的降糖疗效外，通过降低蛋白尿及体重、血压等，在心肾保护方面具有一定的优势。本文将对SGLT2抑制剂的心肾获益临床研究、肾保护机制、最新指南对SGLT2的用药建议做一综述，以及讨论其是否可以应用于非糖尿病的CKD患者。

1 SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者心肾获益的临床研究

自2008年以来，美国食品药品监督管理局(FDA)和其他监管机构规定，所有新型降糖药都必需进行长期的心血管安全性试验，主要是为了应对有些药物(如罗格列酮)有效改善血糖的同时可能会增加心血管疾病的风险。然而，近几年发表的关于SGLT2抑制剂的几个大型心血管试验研究结果，显示了这类药物对2型糖尿病患者心血管和肾脏的意想不到的有益作用。

近年来备受关注的关于SGLT2抑制剂心血管结局的三个大型临床研究，一个是恩格列净心血管结局的研究(EMPA-REG OUTCOME)，一个是卡格列净心血管结局的研究(CANVAS)，另一个是达格列净心血管结局的研究(DECLARE-TIMI58)，三个研究均表明SGLT2抑制剂可以很好地改善T2DM患者心血管疾病(CVD)的预后[1-4]。EMPA-REG OUTCOME研究和CANVAS研究均观察到SGLT2抑制剂对于T2DM患者具有很好的肾保护作用[4-5]，这个作用又被专门验证卡格列净是否有肾保护作用的CREDENCE研究证实。

全球首个降糖药物的肾脏结局研究CREDENCE研究结果已于2019年4月公布，不同的是，CREDENCE研究人选的是有大量蛋白尿或eGFR在30～90 ml/min·1.73 m2的2型糖尿病患者，且这些肾脏疾病高风险人群采用了指南推荐的循证医学证据支持的所有保护措施，包括降压治疗、降脂治疗、抗血小板治疗，以及充分使用RAAS抑制剂，包括ACEI或ARB。试验预计随访时间为5.5年，但值得注意的是，CREDENCE研究在中期分析中，因研究数据已经达到了预先规定的疗效，而被数据监察委员会通知提前停止试验。试验共纳入4401例合并有CKD的2型糖尿病患者，肾脏复合终点是开始肾脏替代治疗、血肌酐倍增(血肌酐升高2倍以上且时间超过30 d)，因肾脏或心血管死亡，与安慰剂组相比，肾脏复合终点降低30%，进入ESRD风险降低32%，降低蛋白尿达31%，同时再次印证了卡格列净的心血管保护作用[6]。

2 SGLT2抑制剂的肾脏保护作用

SGLT2抑制剂的肾保护机制在不断发展，虽然应用SGLT2抑制剂降低血糖是防治糖尿病肾病(DKD)的核心，但也有独立于降糖的直接效应，一种假说机制是通过恢复肾小管-肾小球反馈使肾小球血流动力学正常化。管球反馈是指肾小球滤过液在到达致密斑时，可以反馈性对入球小动脉的舒张、收缩产生影响。由肾小球高滤过引起的高压力是至少75%的1型糖尿病(T1DM)患者和40%的2型糖尿病(T2DM)患者的早期血流动力学改变[7]。肾小球高滤过是由高血糖等代谢紊乱引起的，在糖尿病患者中，SGLT2活性增强，近端肾小管对葡萄糖和Na+的重吸收增加，流到远端肾小管致密斑处的Na+和葡萄糖减少，由此导致的管状上皮细胞基底外侧膜ATP释放的减少从而减少了腺苷的产生，引起肾小球入球小动脉扩张，肾血流量及GFR升高，导致肾小球高灌注、高压力、高滤过状态[8]。持续的高灌注、高压力、高滤过状态，将导致肾小球内皮损伤，基底膜增厚，逐渐导致肾小球硬化，并最终导致肾功能衰竭。

SGLT2抑制剂作用于近端肾小管，抑制了Na+和葡萄糖的重吸收，使转运到致密斑处的Na+和葡萄糖增多，使入球小动脉收缩，降低肾小球高灌注、高滤过、高压力，从而起到保护肾脏的作用[9]。在T1D大鼠模型中，使用非选择性SGLT抑制剂根皮苷phlorizin观察到这种效应，在小鼠T1D模型中使用选择性SGLT2抑制剂恩格列净也观察到这种效应[10-11]。在T1D合并肾小球高滤过的患者中，应用SGLT2抑制剂恩格列净治疗，可降低肾小球滤过率(菊粉清除率)33 ml/min·1.73平方米(平均SD 172±23 ml/min·1.73 m2)降至139±25 ml/min·1.73 m2，同时也降低了血浆一氧化氮的水平，增加了肾血管阻力[12]。

SGLT2抑制剂可能有额外抗炎和抗纤维化作用，进而起到肾保护作用。在近端肾小管细胞中，SGLT2抑制剂抑制了高血糖介导的活性氧增加[13-14]。在糖尿病大鼠和小鼠的模型中，应用SGLT2抑制剂可减轻肾小球硬化和肾小管间质纤维化[15]。在应用达格列净治疗的T2DM患者中观察到，肾小管损伤标志物(如肾损伤分子1)和炎症标志物(如白介素-6)的尿排出量减少[13]。

3 SGLT2抑制剂对T2DM合并CKD患者危险因素的影响

众所周知，控制血糖可以降低DKD发病的风险，特别是在糖尿病的早期[16]。在糖尿病且肾功能正常的患者中，SGLT2抑制剂可使糖化血红蛋白降低约1%[17]。SGLT2抑制剂随着肾小球滤过率(eGFR)的降低，降糖作用减弱[17-18]。例如，接受恩格列净治疗的60

肥胖是导致2型糖尿病的一个主要因素，减重是治疗2型糖尿病肥胖患者的关键策略，此外，减重本身可减少蛋白尿和降低肾小球高滤过，SGLT2抑制剂的减重作用对于糖尿病的患者可间接起到肾保护作用[12，20]。在肾功能正常的患者中，SGLT2抑制剂可通过尿中排糖减少60～80克葡萄糖(240～320卡路里)，每月体重下降0.9～1.4公斤[21]。然而，在6个月治疗后，体重下降2.3～3.2公斤后，体重下降趋于平稳[17]。值得注意的是，近期一项恩格列净三期临床试验的汇总分析发现，eGFR低至30 ml/min·1.73 m2的患者仍有减重作用[18]。

2型糖尿病合并慢性肾脏病患者中高血压不仅常见，同时也是导致CKD发生和发展重要因素，血压升高或原有的高血压均会通过升高肾小球内压而加重尿白蛋白排出，加速肾脏病进展和促进肾功能恶化。因此，积极降压治疗可延缓肾脏病进展。观察恩格列净、达格列净和卡格列净的降压作用，每种药的收缩压降低约5 mm Hg，舒张压降低约2 mm Hg[17，22-23]。使用恩格列净和达格列净治疗3～4个月后，收缩压下降最明显[1，24]。和降糖作用不同，随着DKD患者eGFR的下降，应用SGLT2抑制剂血压下降的幅度是恒定的，甚至可能增加[5]。如在接受恩格列净治疗的T2D患者中，eGFR≥90 ml/min·1.73 m2的患者收缩压平均下降3 mm Hg，eGFR在60～89 ml/min·1.73 m2的患者收缩压平均下降4 mm Hg，eGFR在30～59 ml/min·1.73 m2的患者收缩压平均下降6 mm Hg，eGFR<30 ml/min·1.73 m2的患者收缩压平均下降7 mm Hg[18]。血压下降的机制是多重的，可能包括利尿、减重、改善内皮功能和血管顺应性[25-27]。

4 SGLT2抑制剂的应用是否可以扩展到不伴有糖尿病的CKD患者

SGLT2抑制剂已经成为降低2型糖尿病患者肾脏和心血管事件发生率的有效药物。它们明显能够减缓肾功能的进行性下降，但这并不能完全用血糖控制来解释，这涉及其他非血糖途径，包括利尿，恢复管球反馈使肾小球入球小动脉收缩，改善肾组织缺氧，减轻炎症和纤维化。如果这些机制中的一个或多个是有效的，那么SGLT2抑制剂也可能对没有糖尿病的CKD患者有益。

根据SGLT2抑制剂的肾保护机制，我们可以想到一些肾脏疾病可能会受益于SGLT2抑制剂的治疗，如肥胖引起的CKD、高血压性肾病、慢性肾小球肾炎。肥胖引起的CKD的特征是肾脏血流动力学改变，导致肾小球高灌注、高滤过，SGLT2抑制剂一方面可以通过使入球小动脉收缩降低肾小球高灌注，一方面可以减重，二者均可达到一定的治疗效果。在高血压性肾病患者中，肾脏血浆流量增加和肾小球内高压力是动脉硬化的结果。SGLT2抑制剂可以降低肾小球内压，减轻动脉硬化，有助于延缓CKD的进展。各种病理类型的慢性肾小球肾炎也可能受益于SGLT2抑制，肾小球疾病常主要表现为蛋白尿和高血压，大多数患者对RAAS抑制剂有反应。值得注意的是，RAAS抑制剂的作用机制与SGLT2抑制剂不同。RAAS抑制剂通过抑制血管紧张素II引起的入球小动脉收缩来降低肾小球内压，而SGLT2抑制剂则通过管球反馈使肾小球入球小动脉收缩，如前面所述。因此，SGLT2抑制剂可作为一种替代治疗方法，或作为RAAS抑制剂的补充，进一步延缓肾功能的下降，而不会引起高钾血症。

目前关于SGLT2抑制剂应用于慢性肾脏病的大型研究是DAPA-CKD，共纳入DAPA-CKD试验入选人群为eGFR≥25且≤75 ml/min·1.73 m2、尿蛋白/肌酐比值≥200且≤5 000 mg/g的4304例患者(糖尿病肾病2906例、非糖尿病肾病1398例)，大多数患者在入选时接受RAAS抑制剂最大耐受剂量治疗4周以上，随机分为达格列净组和安慰剂组，主要终点包括eGFR持续下降≥50%、终末期肾病、因肾脏或心血管因素死亡。研究中期进行数据分析，由于显示疗效非常显著，独立数据监察委员会决定研究提前结束，中位的随访时间为2.4年。结果显示，与安慰剂比较，达格列净显著降低主要终点风险39%，从而得出结论，与安慰剂相比，无论是否有糖尿病，加用达格列净可降低肾功能衰竭、心血管死亡的风险，延长患者生存期[28]。

5 SGLT2抑制剂的临床应用

自2013年美国食品药品监督管理局(FDA)批准了卡格列净用于治疗T2D以来，SGLT2抑制剂这一类药物在临床上得到了广泛的应用。2019ESC/EASD(欧洲心脏病学学会与欧洲糖尿病研究学会)推荐2型糖尿病合并心血管疾病、慢性肾脏病及心血管危险因素的患者，首选SGLT2抑制剂，不管是刚开始治疗还是已经在使用二甲双胍。2020 ADA(美国糖尿病学会)指南推荐一线治疗仍为二甲双胍和综合生活方式改善，对于2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、或伴有心血管病高危因素、慢性肾脏病或心衰的患者，无论血糖是否达标，无论糖化血红蛋白水平基线水平及目标值如何，在二甲双胍的基础上首选SGLT2抑制剂。2020年11月《中国2型糖尿病防治指南》发布，同样，对于合并CKD或心衰的2型糖尿病患者，不论其糖化血红蛋白水平是否达标，只要没有禁忌证，都应在二甲双胍的基础上加用SGLT2抑制剂。基于低肾小球滤过率患者SGLT2抑制剂的有限的降糖效果，目前推荐用于eGFR≥30 ml/min·1.73 m2的DKD患者[29]。最近的指南不断提高SGLT2抑制剂的地位，主要因为这类药物不仅有很好的降糖作用，更重要的是有很好的心肾保护作用。

6 结论

迄今为止，T2DM合并CKD这一人群的死亡风险一直很高，而且在很大程度上没有得到缓解，因此，在保护肾功能的同时提高T2DM和CKD患者的生存率是非常重要的。SGLT2抑制剂在防治T2DM合并CKD的患者具有很好的疗效。此外，研究发现，SGLT2抑制剂的肾脏保护作用部分与降糖作用无关，DAPA-CKD研究结果提示，无论是否有糖尿病，加用达格列净可降低肾脏风险及心血管死亡和因心衰住院的风险，目前正在进行关于SGLT2抑制剂治疗CKD的研究还有EMPA-KIDNEY研究。此外，在T1D患者中是否可以使用SGLT2抑制剂，这些方面的研究已经开始进行双SGLT1/2抑制剂索格列净sotagliflozin目前正在研究用于T1D患者[30]。因此，进一步阐明SGLT2抑制剂潜在作用的生物学机制对于进一步理解和更充分地利用这些药物在糖尿病、CKD和CVD治疗中的临床应用十分必要。