Janus 激酶抑制剂治疗特应性皮炎的研究进展

杨立婷 吴黎明

南京医科大学附属杭州市第一人民医院皮肤科，浙江杭州 310006

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性复发性炎症性皮肤病，影响儿童和成人。近年来，研究显示[1]，无论在儿童还是成人，AD 患病率都呈逐步上升趋势，部分患者还同时患有哮喘和过敏性鼻炎。AD 带来的医疗、社会心理和经济负担日益加重。AD 治疗取决于疾病严重程度，轻中度患者通常只需局部外用药物治疗，如保湿霜、糖皮质激素（GC）、钙调神经磷酸酶抑制剂（TCI）。光疗和系统治疗用于病情严重且局部治疗不易控制的中重度患者[2]，但以上治疗均存在局限性，研发新的有效治疗药物十分必要。近年来，发现JAK-STAT 信号通路在AD 发病中起重要作用，本文就JAK-STAT 信号通路在AD 发病中的机制及JAK 抑制剂治疗AD 的研究进展进行综述。

1 JAK-STAT 信号通路概述

JAK-STAT 信号通路是多种细胞因子[如白细胞介素（IL）-4、IL-13、IL-31 等]的经典信号传导途径，主要由JAK、STAT 蛋白和JAK 相关受体组成。JAK是一种存在于胞内的非受体酪氨酸激酶，广泛存在于人体组织、细胞中，JAK 家族由JAK1、JAK2、JAK3、酪氨酸激酶2 组成，STAT 家族包括7 种信号转导蛋白：STAT1、STAT 2、STAT 3、STAT 4、STAT 5A、STAT 5B、STAT 6。细胞因子结合对应受体，激活JAK 形成二聚体后募集相应STAT 分子，使其磷酸化。活化的STAT易位至细胞核内，与靶基因上的特定DNA 序列结合后诱导或抑制相关基因转录[3]，从而参与多种疾病的发病。

2 JAK-STAT 信号通路在AD 病程中的作用机制

不同T 细胞亚群激活、表皮屏障破坏、皮肤表面微生物群失调共同参与AD 发病[4]。皮损中存在多种炎症细胞因子水平升高，如Th1（γ-干扰素）、Th2（IL-4、IL-13、IL-31）、Th22（IL-22）细胞因子[5]。已知Th1 细胞因子在AD 慢性期过表达，IL-22 可诱导表皮增厚[6]，Th2 细胞因子抑制关键蛋白的表达和干扰角质形成细胞（KC）间的连接[7-8]，使穿透皮肤屏障的病原体增加；同时IL-4、IL-13 下游信号通路阻止天然免疫应答基因的表达，增加AD 患者对病原体的易感性[9]，病原体通过表达多种毒力因子作用于免疫细胞和KC促进AD 发病和进展[10]。

JAK-STAT 通路介导多种细胞因子的胞内信号传导[11]，包括和AD 相关的细胞因子，AD 发病与其受体触发下游JAK-STAT 通路有关[12-13]。IL-4、IL-13 与IL-4 受体α 和γ、IL-13 受体α1 结合后激活JAK1/3，使STAT3/6 磷酸化。STAT3 下调与KC 分化相关的蛋白，使皮肤屏障更易被病原体穿透；STAT6 可上调参与AD 发病的趋化因子，Th0 细胞通过JAK1/3-STAT6 途径分化为Th2 细胞致AD 发病。AD 皮损中常有嗜酸性粒细胞浸润，嗜酸性粒细胞是AD 最重要的效应细胞之一。在嗜酸性粒细胞中IL-5 与其受体β 链结合，通过JAK2-STAT1/5 途径调控参与嗜酸性粒细胞增殖、存活和效应功能的基因。激活的嗜酸性粒细胞被高Th2 免疫环境中表皮细胞释放的参与AD发病的趋化因子吸引到皮肤，进一步加重AD 病情[14]。胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）与由TSLP 受体和IL-7α 受体组成的二聚体结合，诱导JAK1/JAK2 -STAT5 激活，使树突状细胞高表达OX40L，刺激幼稚CD4+T 细胞向Th2 细胞分化[15]，导致AD 发病。此外，IL-31 与KC 中的受体结合后诱导STAT3 活化，介导β-内啡肽产生，这可能与AD 的外周瘙痒有关。因此，抑制细胞因子、生长因子以及激素受体信号传导途径或可有效治疗AD。

3 JAK 抑制剂在AD 中的应用

近年来，已开发出多种具有不同亚型选择性的JAK 抑制剂，其中一些已被批准用于各种适应证[16]。托法替尼、巴瑞替尼在美国、瑞士和欧盟率先获得临床批准，用于治疗类风湿性关节炎（RA）。托法替尼还被批准用于治疗溃疡性结肠炎和关节病型银屑病。另外，日本、美国分别批准培非替尼和乌帕替尼用于RA的临床治疗。JAK 抑制剂是目前AD 研究的焦点。针对人类AD 患者的口服或局部治疗，目前多种JAK 抑制剂正处于临床前或临床试验阶段，其中一种（Corectim乳膏）已在日本获批上市用于局部治疗成人轻中度AD。

3.1 口服JAK 抑制剂

3.1.1 托法替尼 Levy 等[17]在2015 年首次报道JAK 抑制剂有助于治疗AD，对6 例标准治疗失败的中重度AD 患者进行口服托法替尼研究，第14 周平均特应性皮炎评分（SCORAD）较基线降低54.8%（P＜0.05）；29 周时平均SCORAD 评分较第8 周降低66.6%（P＜0.05），同时所有患者瘙痒和睡眠情况明显改善。托法替尼治疗中重度AD 效果显著，但该研究样本量小，缺乏安慰剂对照，尚需更多样本进一步评估托法替尼在中重度AD 中的安全性和有效性。

3.1.2 乌帕替尼 对167 例口服乌帕替尼的中重度成人AD 患者进行疗效评估[18]，每天1 次30 mg 乌帕替尼治疗组第1 周就显示瘙痒减轻，第2 周时皮损严重程度有改善，16 周时湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分较基线降低74%，其中50%的患者达到研究者总体评分（IGA）应答，而安慰剂组仅2%，差异有统计学意义（P＜0.05）。乌帕替尼在研究中表现出显著疗效，被FDA 授予治疗成人中重度AD 的突破性治疗称号。

3.1.3 Abrocitinib Abrocitinib 治疗成人中重度AD 的3 期临床试验已完成[19]，这项研究对来自全球115 个医学中心的391 例中重度AD 患者进行试验。第12 周时与安慰剂组比较，每天口服100、200 mg abrocitinib 组中有更高比例患者达到IGA 应答（38.4%、28.4%、9.1%，P＜0.001）和EASI-75（61.0%、44.5%、10.4%，P＜0.001）。此外，因不良反应退出试验者比例低于安慰剂组，提示其安全性良好。Abrocitinib 有望在近几年内成为治疗中重度AD 的新药。

3.1.4 巴瑞替尼 Guttman 等[7]对巴瑞替尼在中重度AD患者中的疗效进行研究，期间允许使用GC。第4 周时每天1 次4 mg 巴瑞替尼用药组与安慰剂组表现出明显疗效差异；16 周时巴瑞替尼治疗组中有61%达到EASI-50，远高于安慰剂组的37%（P=0.027）。巴瑞替尼联合GC 治疗中重度AD 有效，但该研究存在局限性，联合使用GC 可能产生混杂效应，目前尚需要更多研究对单独使用巴瑞替尼进行疗效评估。

3.1.5 ASN002 ASN002 是双重JAK（酪氨酸激酶2 和脾酪氨酸激酶）抑制剂。研究数据显示[20]，每天1 次口服40 mg ASN002 的所有患者在第29 天可实现EASI-50，71%可达到EASI-75，而安慰剂组仅为22%。ASN002 治疗AD 效果显著，尽管样本量小，但炎症关键参数迅速改善且耐受性良好。ASN002 在治疗AD方面可展开进一步研究。

3.1.6 奥拉替尼 奥拉替尼[21]可安全有效地治疗犬类AD。2015 年国际动物过敏性疾病委员会发布的最新犬类AD 治疗指南[22]中提到可短期口服奥拉替尼，推荐剂量为每天2 次，每次0.4～0.6 mg/kg，最多连续14 d。Haugh 等[23]曾报道1 例常规治疗无效的AD 患者口服奥拉替尼后皮损情况和瘙痒迅速缓解。但目前尚无奥拉替尼在人类AD 的临床研究。

3.2 局部外用JAK 抑制剂

3.2.1 托法替尼 Bissonnette 等[24]研究发现每天两次2%托法替尼软膏治疗组4 周后EASI 评分较基线降低81.7%，赋形剂软膏组仅为29.9%（P＜0.01），EASI评分显著改善，且局部应用部位没有单纯/带状疱疹、机会性感染或恶性肿瘤的报道。托法替尼起效早，局部耐受性和安全性良好，值得进一步研究。

3.2.2 Momelotinib Jin 等[25]发现局部应用Momelotinib 可有效改善AD 模型小鼠皮损严重程度评分和血清总IgE 水平，组织病理学切片显示用药处皮损表皮厚度变薄、肥大细胞明显减少。此外，还发现皮损处炎性细胞因子IL-4、IL-5 等表达下调。以上显示，Momelotinib 治疗AD 有效，具有进一步开发的重要价值。Momelotinib 的氘代衍生化学物盐酸杰克替尼乳膏也在临床前研究中显示出良好的药效学和药代动力学，目前关于其治疗轻中度AD 的临床研究正在展开。

3.2.3 芦可替尼 研究发现[26]芦可替尼的有效性明显优于GC 和赋形剂。最早在治疗开始后2 d 内观察到瘙痒数字评分下降，并在此后持续降低。芦可替尼治疗组在第4 周时EASI 评分显著改善，IGA 应答者也明显多于赋形剂组。芦可替尼治疗组在第4 周达到EASI-50/75/90 的比例均高于GC 治疗组，同时达到IGA 应答的患者比例也更高。芦可替尼是首个在AD患者群体中作为局部单一疗法表现出阳性结果的JAK 抑制剂。芦可替尼的3 期临床试验已完成，数据将在未来的学术会议上公布。

3.2.4 迪高替尼 研究显示[27]，迪高替尼疗效与他克莫司相当，且局部耐受性好，没有他克莫司引起的刺激和烧灼感，无严重不良反应报告。迪高替尼在人体临床试验中被证明是安全有效的，目前Corectim（主要成分为0.5%迪高替尼）乳膏已在日本被批准用于局部治疗成人轻中度AD，这是全球首款局部治疗AD 的JAK 抑制剂。

4 JAK 抑制剂的安全性

JAK 抑制剂的安全性数据来自巴瑞替尼、托法替尼和芦可替尼在RA 和骨髓纤维化疾病中的应用。总体而言，JAK 抑制剂与一些生物制剂的安全性相当，患肺结核及带状疱疹的风险略有增加，但最常见的不良反应是鼻咽炎和上呼吸道感染。研究中可出现血清肌酸磷酸激酶轻度升高以及一过性的血象变化。值得注意的是，使用JAK 抑制剂并没有增加恶性肿瘤的风险[28-30]。这些药物的副作用可能受剂量、JAK 抑制程度或特定JAK 异构体抑制的影响。目前AD 的安全性数据仍有限，因为多数二期试验正在进行或尚待发表，但迄今为止，AD 患者中无结核、带状疱疹或恶性肿瘤风险增加的报道。

JAK 抑制剂是治疗AD 的新兴药物，与传统免疫抑制剂比较靶向性更强，相比通过注射给药的生物制剂，患者接受度更高，同时可降低因免疫原性导致反应缺失的风险，解决生物制剂的局限性。目前，尚待确定的是选择性还是非选择性JAK 抑制剂将提供疗效与副作用的最佳平衡，以及局部JAK 抑制剂在治疗阶梯中的位置，尽管目前AD 局部治疗存在不能满足的需求，需要广大研究者进一步深入探索JAK-STAT信号传导对AD 的调控层次，通过对该信号调节位点及其下游细胞因子的分析研究，从而开发出更多、效果更强、治疗更全面的JAK 抑制剂用于AD 的治疗。现阶段的临床研究局限于成人AD 患者，未来儿科患者无疑将成为研究重点，已有一些招募儿科患者的试验正在进行中，预计成人试验和儿科试验的差距将会逐步缩小。在提倡广泛使用JAK 抑制剂治疗AD 前仍需要在成人和儿童中进行多次大型安全性和有效性试验。