单片复方制剂与传统降压方案的优越性比较

王儒仙 戴青原

昆明医科大学第一附属医院心内科，云南昆明 650032

高血压是循环系统疾病中一种常见的慢性病，是引发心、脑、肾及视网膜血管等疾病的高危因素。近年来，随着人们生活水平的不断提高，社会竞争压力逐渐增大，人口老龄化日趋严重，高血压的发病率也呈不断上升的趋势。根据国家公布的“十二五”高血压调查结果显示，我国18 岁以上成人高血压患病率高达27.9%，而人群高血压的知晓率、治疗率和控制率分别为46.9%、40.7%和15.3%，知晓率和治疗率较以往有所增加，但其控制率仍较低，与欧美国家比较还存在较大的差距[1]。较低的控制率与降压治疗不足、治疗依从性较差密切相关，选择合适的降压方案对于提高控制率至关重要。

传统的降压方案包括单药治疗、阶梯治疗及自由联合治疗，对于降压方案的选择，国内外高血压防治指南均推荐大多数高血压患者使用联合降压治疗，而单片复方制剂（single-pill combination，SPC）是联合用药的优选[2-4]。SPC 的优势主要在于以下几点：①弥补了单药降压机制的不足；②在提高降压效果的同时，减少了药物的不良反应；③减少了服药频率和医疗开支，从而进一步提高了患者长期服药的依从性[5]。近年来，随着美国、中国、日本、加拿大等地高血压指南对SPC 的大力推荐，SPC 治疗成了一种新的降压方案，与传统的降压方案比较，对SPC 的降压优势予以综述。

1 SPC 的简介

SPC 是由几种作用机制不同的药物经过药理学的析因设计实验，选择各成分最佳比例和剂量而制成的复方片剂[6]。SPC 主要分为三类，即传统复方制剂、现代复方制剂和新型复方制剂。20 世纪50 年代我国自行研制了传统复方制剂，由中枢性降压药、血管扩张药、噻嗪类利尿剂及镇静剂等药物组成，其代表药物有复方利血平、珍菊降压片、北京降压0 号等，因其不良反应较多现已少用[7]。新型复方制剂主要是针对高血压的综合治疗，是由防治心血管疾病相关危险因素的多种药物（降压药、抗血小板药、调脂药等）组成[8]，其有效性及安全性还有待更多临床试验证实，故临床使用较少。目前，经常使用的SPC 是指现代复方制剂，它是由两种或两种以上指南推荐使用的降压药物组成。现国外已上市由3 种药物组成的SPC，而我国主要还是使用两种药物组成的SPC，其常用的组合方案有血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂+钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂+利尿剂[9]。

2 传统降压方案的简介

常用的传统降压方案主要包括单药治疗、自由联合及阶梯治疗。单药治疗是指在降压过程中用不同机制的降压药轮换治疗，选出一种降压效果最好的药物[10]。其往往只针对一种或部分发病机制，多用于1 级低中危的高血压患者，降压效果有限，不能有效地保护靶器官。自由联合治疗是指根据患者病情选择降压机制不同的药物联合，多用于单药治疗未达标或2 级以上的高血压患者。SPC 是一种优化的联合方案，将两种或两种以上的降压药制成一粒，减少患者服药的数量与频次，提高患者依从性[11]。阶梯治疗始于20 世纪70 年代后期，它采用相对固定的模式，从单药开始逐步增量，在达到最大剂量后加入第二种降压药，必要时可再加入第三种甚至第四种药物，直到血压达到治疗目标[10]，常用于治疗1 级或2 级高血压患者。

3 SPC 与传统降压方案在临床应用中降压优势比较

3.1 SPC 与单药治疗在临床应用中降压优势的比较

临床大部分患者是2 级及以上高血压，通常需要两种及以上的降压药控制，单药治疗的降压机制单一，而SPC 是由两种及以上不同降压机制的药物组成，增加了作用靶点，其降压效果比单药治疗更胜一筹。除此之外，SPC 还可减少治疗惰性，改善用药依从性，从多方面提高血压达标率和缩短达标时间。Egan 等[12]研究发现，在校正了年龄、性别、基线血压、基础疾病等变量后，与单药治疗比较，SPC 治疗能够显著提高血压的达标率和达标时间，减少心血管事件的发生。目前，我国SPC 是由两种不同的降压机制药物组成，具有叠加协同作用，其降压效果是1＋1＞2 的效果[13]。两种药物合用既能弥补单药降压机制的不足，又能减少不良反应，更全面地避免高血压靶器官的损害。如血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂+钙通道阻滞剂组成的SPC，血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂可抑制钙通道阻滞剂扩血管引起的肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活和外周血管的水肿，且有抗心室重构、减少尿蛋白等心肾保护作用，而钙通道阻滞剂有改善心肌缺血的作用。柯元南等[14]开展的一项SPC（缬沙坦、氨氯地平）与单药治疗降压效果比较的研究中发现，SPC 治疗对单药未控制的轻中度高血压患者的降压效果更明显。此外，在我国另一项类似的随机对照试验中，SPC 也显示了同样卓越的降压能力[15]。为证实SPC 在不同种族的高血压患者中的降压效果，2013 年开展了一项针对中韩2、3 级高血压患者的试验，其结果发现，与替米沙坦单药治疗比较，SPC（替米沙坦、氢氯噻嗪）能更显著地降低血压，更明显地提高血压达标率，证实在不同种族的高血压患者中SPC 的降压效果仍优于单药治疗[16]。Laurent 等[17]研究发现，与不同剂量的单药肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂比较，SPC 降压效果更显著，说明不管增加药物剂量还是改变药物的类型，其单药降压效果始终不如SPC。上述研究均证实了与单药治疗相比SPC 降压效果更显著。

3.2 SPC 与自由联合治疗在临床应用中降压优势的比较

与自由联合治疗比较，SPC 在控制血压和提升血压达标率中更具有优势。其机制在于SPC 简化了降压方案，减少了更换药物的频率，降低了医药费用，增加了便利性，提高了患者的服药依从性和持续性，从而提高了血压控制率。加拿大的一项简化治疗方案的研究发现，与自由联合治疗组相比，SPC 治疗组的血压下降更明显，血压达标率明显提高[18]。Egan[12]等进行的电子病例回顾分析也证实了SPC 治疗组在降压效果和血压达标率方面明显优于自由联合组。美国的一项病历回顾性研究中，采用以缬沙坦为基础的SPC 治疗和以血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂为基础的自由联合治疗，其结果发现，SPC 组的血压达标率始终优于自由联合治疗组，与SPC 提高患者依从性有关，但无法区分血压差异中有多少应归因于依从性差异[19]。Weisser等[20]对11 项临床试验进行meta 分析，比较SPC 和自由联合治疗的药物依从性和降压效果，发现使用SPC可以显著降低收缩压，血压达标率明显高于自由联合治疗，且SPC 可明显改善患者的药物依从性和全因住院率、高血压相关急诊及门诊就诊事件等临床事件。患者的依从性会随着药片的数量增加而下降，SPC 将两片及以上药片合成一粒，可明显增加患者药物依从性及持久性，从而带来更好的临床结果。2017 年意大利对三联自由联合治疗和SPC 治疗进行对比研究，发现三联SPC 组的24 h 动态血压明显低于自由联合治疗组，而24 h 动态血压已被证实是心血管疾病发病率和死亡率一个强有力的预测因子，可推测SPC 在降低心血管事件方面更有效，但具体的长期预后还有待证实[21]。上述的临床研究均证实SPC 治疗比同剂量、同类型的自由联合治疗能更有效降压，这与SPC协同降压、简化降压方案、减轻药物费用负担及提高依从性密切相关。

3.3 SPC 与阶梯治疗在临床应用中降压优势的比较

与阶梯治疗比较，SPC 的主要优点在于简化治疗方案，减少药物转换次数和剂量依赖，改善临床惰性，提高患者信任度和依从性，从而增强降压效果。在一项高血压评估试验中，将原发性高血压患者随机分在复方制剂SPC 组（培哚普利、吲达帕胺）、单药序贯治疗组及阶梯治疗组（缬沙坦、氢氯噻嗪）三组进行治疗，其结果显示，与阶梯治疗比较，复方制剂组的降压效果更强，血压达标率更高，提示SPC 的降压效果不是以增加不良事件发生率和降低耐受性为代价而获得的[22]。一项随机双盲的前瞻性研究，结果显示，与阶梯治疗比较，SPC 组的白天动态收缩压明显下降，达到目标血压的患者比阶梯治疗多，主要是因为SPC组可以明显改善临床惰性且具有更好的耐受性[23]。2015 年Mancia 等[24]开展了一项国际多中心试验，其研究结果显示，在整个随访期SPC 组的血压下降幅度及血压达标率始终高于阶梯治疗。上述的研究结果均证实，SPC 治疗的降压效果比阶梯治疗更胜一筹，主要是因为SPC 治疗更方便、简单，药物的不良反应更少，患者的依从性和耐受性更高。

4 小结

与传统的单药、自由联合及阶梯治疗比较，SPC治疗的降压效果更显著，达标率更高以及达标时间更早，高血压介导的靶器官能够更早、更多获益[25]。SPC可通过互补、协同的作用机制增强降压作用，通过减少药物负担和简化治疗方案提高服药依从性，从而成为提高血压达标率的重要手段之一[26]。临床上许多血压达标率提升的经验显示，增加SPC 的使用率可显著提升达标率，两者呈正相关，然而我国使用SPC 作为起始治疗的患者比例仅为12.7%[27]。为提高我国高血压达标率，改善我国高血压现状，应大力将SPC 推广至临床，但SPC 在临床应用中存在一定的局限性。首先，SPC 剂量组分固定，不能根据患者病情变化调整药物剂量和种类；其次，我国SPC 种类单一，不能完全满足所有高血压患者个体化的选择；最后，在推广使用SPC 时应避免不合理地加用成分相同或类似的药物而导致严重的不良反应。

尽管SPC 存在一定的局限性，但与其在降压效果、靶器官保护、服药依从性等方面的优势相比不足一提。同时，SPC 也受到国内专家积极推荐，在2019 年的《单片复方制剂降压治疗，中国专家共识》[28]中指出SPC既可用于初始治疗，也可作为调整降压治疗方案的选择之一。对于2 级以上初诊高血压的高危患者，可直接使用SPC 降压治疗，1 级高血压也可考虑使用小剂量SPC；对于单药或自由联合治疗2～4 周后，血压仍未达标者建议换为SPC。应在积极规避SPC 治疗局限性的同时，大力推广SPC 治疗，预防和降低心脑血管事件风险和全因病死率，让更多高血压患者获益。