药物性肝损伤的防治研究

赖新鑫，张 启，程春涛，郭飞飞★

（1. 郑州工业应用技术学院药学与化学工程学院，河南 新郑 451100；2. 驻马店市中医院，河南 驻马店 463000；3. 解放军69008 部队独立驻防场站卫生队，新疆 喀什 844200）

药物性肝损伤（drug induced liver injury）是指在使用药物的过程中因药物本身或其代谢产物对肝组织造成直接损害或因机体对特定药物出现异质性反应、发生过敏等引起的肝功能异常。药物性肝损伤患者的临床表现主要是乏力、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮肤巩膜黄染等，若治疗不及时可发展为急性肝衰竭。流行病学调查数据显示，我国药物性肝损伤的发病率约为24.2/10 万[1]。但该流行病学调查属于回顾性研究，因此药物性肝损伤的实际发生率可能远高于这一数据。在全球范围内，药物性肝病患者占非病毒性肝病患者总数的20% ～50%。可引起药物性肝损伤的药品种类主要包括抗生素、抗肿瘤药物、抗结核药物、解热镇痛消炎药、抗精神病药、麻醉药、激素类药物等。在欧美国家，引起急性药物性肝衰竭的主要原因是过量应用解热镇痛类药物（尤其是对乙酰氨基酚），同时也有运动员因长期口服镇痛药物而导致肝肾衰竭的报道。可见，服用解热镇痛类药物时应严格遵医嘱用药，避免因用药过量或用药时间过长而引发药物性肝损伤。近年来有研究指出，中成药和中草药导致药物性肝损伤的报道逐年增加，且增长速度较快，需引起医务工作者的高度重视[2]。由于药物性肝损伤的发病率呈逐年升高的趋势，且国内外发现的能引起药物性肝损伤的可疑药物多达上千种，确保临床用药的安全性已成为不可忽视的医学难题。在本文中，笔者针对药物性肝损伤的发病特点、发病机制、防治现状等进行阐述，以期为临床上有效地防治药物性肝损伤、提高用药的安全性提供参考和借鉴。

1 药物性肝损伤的发病特点及发病机制

1.1 药物性肝损伤的发病特点

药物性肝损伤患者的临床表现通常缺乏特异性，其病情容易与其他可引起肝功能异常的疾病相混淆。大量的研究表明，在药物性肝损伤中，以肝细胞损伤最为多见。肝细胞损伤患者的临床表现主要为尿液发黄、食欲不振、皮肤黏膜及巩膜黄染等，其好发生于40 岁以上的中老年女性中[3-6]。有研究对可引起药物性肝损伤的药物进行相关性分析的结果显示，中药、抗肿瘤药、抗结核药及联合用药导致的药物性肝损伤较多。有研究对引起药物性肝损伤的相关因素进行Logistic 回归分析的结果表明，肥胖、年龄较大、性别为女性、吸烟、饮酒、患有糖尿病、有药物过敏史、有肝病史是引起药物性肝损伤的危险因素。Björnsson ES 等[7]对引起药物性肝损伤的危险因素进行分析表明，女性较男性更易发生药物性肝损伤，且药物性肝损伤的发生率与患者的年龄呈正相关。另外，患者患有基础疾病（如风湿病、恶性肿瘤、结核、艾滋病、高血压、糖尿病、皮肤病等）、同时联用多种药物及存在遗传易感因素也是引起药物性肝损伤的主要危险因素。张林祥等[8]对某市基层医疗机构药物性肝损伤的发生规律进行回顾性分析表明，40 岁以上的中老年人是药物性肝损伤的主要发病人群，其发病时间为用药后的6 d ～7个月不等，且其发病时间与应用的药品种类呈负相关（即用药种类越多药物性肝损伤发生越早）；在导致药物性肝损伤的药品中，抗生素、抗精神病药和心血管系统药物居前3 位，分别占36.79%、16.98%和16.35%。该研究中对发生药物性肝损伤的患者进行停药、保肝等治疗后多数患者均康复。该研究认为，治疗药物性肝损伤的关键在于及早明确与肝损伤发生有关的药物并及时停药。

1.2 药物性肝损伤的发病机制

药物导致肝功能受损的机制较为复杂。有研究表明，药物性肝损伤的发生与药物代谢和机体的遗传易感因素有关[9]。药物性肝损伤的发生与药物代谢的关系可概括为两个方面：一是药物代谢直接影响肝细胞的功能而造成肝功能损伤，二是药物代谢诱导炎性细胞因子对肝细胞造成损伤。对药物性肝损伤的发生与遗传易感因素之间的关系进行研究表明，人类白细胞抗原基因（human leukocyte antigen，HLA）的多态性与药物性肝损伤的易感因素密切相关，代谢酶基因（如CYP450）的差异表达与药物代谢产物所产生的肝毒性有关，药物转运相关蛋白的表达不同同样与药物性肝损伤的发生有关。除上述损伤机制外，由药物诱导的细胞线粒体损伤可通过药物的累积造成氧化-抗氧化系统失衡，产生大量的氧自由基，改变线粒体的通透性，进而可对肝细胞造成氧化损伤。此外，药物及其代谢产物影响肝细胞的基因表达、调控机体的免疫反应、影响胆盐（Bile salt）分泌造成胆道瘀积等也是引起药物性肝损伤的重要原因[10]。目前，药物性肝损伤的发病机制仍未完全阐明，遗传代谢因素和免疫损伤因素依然是研究的重点，而基因表达异常与药物性肝损伤的相关性仍需进行进一步的探索、研究。

2 引起药物性肝损伤的相关药物

近年来，中药成分导致的药物性肝损伤引起了国内外学者的高度重视，而西药导致药物性肝损伤的报道则相对减少。马燕等[11]研究表明，中药和中药类保健品逐渐成为亚洲地区药物性肝损伤的主要致病因素，且引起药物性肝损伤的中药种类较多；在临床用药的过程中，中成药所致药物性肝损伤更为常见；由中药所致药物性肝损伤患者的临床表现不一，大多经停药、保肝治疗后可痊愈，但也存在药物性肝损伤致死的病例。孙润菲等[12]研究发现，中草药中的毒性生物碱成分（含有毒性生物碱成分的中草药有猪屎豆、野百合、千里光、菊三七、款冬花、泽兰、天芥菜、佩兰、软紫草、狗舌草、硬紫草等）、皂苷（含有皂苷成分的中草药有黄药子、地榆、三七、合欢皮、柴胡、商陆、重楼、番泻叶等）、蒽醌及其衍生物（含有蒽醌及其衍生物的中草药有大黄、何首乌）等可通过影响CYP450 酶系、破坏氧化-抗氧化系统的平衡、诱导肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生而引起肝损伤。何首乌是中医常用的一种中药材，具有补精乌发、强筋健体、益肝补肾之功效。但近年来对何首乌及其制剂的肝毒性进行研究发现，何首乌中所含的蒽醌和鞣质成分存在潜在的肝毒性。对由何首乌所致药物性肝损伤患者进行肝脏穿刺病理检查显示其肝细胞存在变性坏死、炎性细胞浸润和纤维组织增生等病理改变[13-14]。故临床上在应用何首乌及其制剂时应高度谨慎，在用药过程中需密切监测患者的肝功能，积极预防其发生药物性肝损伤。高燕菁等[15]对菊三七致肝损伤的机制进行研究发现，菊三七中含有吡咯里西啶类生物碱，会引起肝小静脉损伤，导致小静脉闭塞，引发门脉高压，致使肝功能出现异常。有关中药成分导致药物性肝损伤的研究较多，研究显示不少中药均存在肝毒性或潜在肝毒性，且部分中药的肝毒性与其炮制方法有关。故临床上在使用中药的过程中要摒弃传统中药无毒无害的理念，制定科学的用药方案。并且，在患者出现药物性肝损伤后要及时查明原因，妥善地进行干预和治疗，避免造成严重的后果。

3 药物性肝损伤的防治

尽管大多数药物性肝损伤患者的临床症状较轻，预后相对较好，但随着医学研究的不断深入，已被证实可引起药物性肝损伤的药品种类越来越多，且由药物性肝损伤导致的肝衰竭逐年增多。如何有效地预防和减少药物性肝损伤及其并发症的发生仍是目前医学界亟需解决的问题。

3.1 注重易感人群的筛查，降低药物性肝损伤的发生风险

大量的研究表明，中老年肥胖女性、合并有基础疾病（如高血压、糖尿病、血脂异常等）、存在药物过敏史和患有肝脏基础疾病的人群更易发生药物性肝损伤[3-8]。对于此类发生药物性肝损伤风险较高的人群，在对其进行药物治疗时应避免为其大量应用中药、抗生素、解热镇痛药等易引起肝功能损伤的药物，避免同时为其联用多种药物，且在用药的过程中应密切监测其各项肝功能指标，若发现异常情况需及时停药并对其实施相应的保肝治疗。通过采取上述措施，能有效地减少固有型药物性肝损伤（inherent druginduced liver injury，InDILI）的发生，但特异质型药物性肝损伤（idiopathic drug-induced liver injury，IDILI）具有较大的不可预测性，患者的个体差异显著，与药物浓度无显著相关性，且潜伏期较长，因此难以准确地筛查并判断其易感人群。进一步探索和研究IDILI 潜在的危险因素，对全面、有效地防治药物性肝损伤意义重大。

3.2 注重临床药师指导用药，制定安全的用药方案

在临床用药的过程中，部分医生和药师对药物是否存在肝毒性及患者是否存在用药禁忌不够了解，还有一些基层医疗机构存在明显的药物滥用现象。这些都是可能引起药物性肝损伤的危险因素。临床药师应全面掌握药品的特性，并在用药前综合评估患者的情况，为其制定科学、安全的用药方案。有研究表明，临床药师与医生密切合作能及时发现临床用药中存在的问题，并能对药品的选择、剂量的确定、疗效的评估等进行综合性分析，科学调整用药方案，进而可大大提高临床用药的安全性和有效性[16]。另外，临床药师可通过了解患者的病情及身体状况等评估其是否存在发生药物性肝损伤的危险因素，并在参与制定诊疗方案的过程中提出合理化建议，以减少不必要的联合用药，尽可能地降低患者药物性肝损伤的发生率。

3.3 合理应用保肝药物，做好早期的防治工作

3.3.1 用保肝药物治疗药物性肝损伤的疗效及安全性 多数药物主要通过肝脏代谢，具有肝毒性或潜在肝毒性的药物及其代谢产物在经肝脏代谢的过程中会对肝细胞造成损伤，但也有不少保肝、护肝类药物可通过抗氧化、清除氧自由基等机制拮抗药物性肝损伤的发生，对肝脏起到相应的保护作用。王爱华等[17]对抗炎保肝药物治疗药物性肝损伤的疗效及安全性进行meta 分析表明，用双环醇治疗药物性肝损伤的疗效优于其他保肝药物，患者治疗的总有效率高达91.11%，且其无严重的不良反应发生。有学者研究表明，部分保肝药物虽然能有效地改善药物性肝损伤患者的肝功能，且短期内的安全性较好，但目前有关此类药物研究的可信度较差，在临床应用过程中应谨慎借鉴此类证据[18]。苏克剑等[19]对抗实验性肝损伤中药方用药规律进行研究发现，临床上常用的抗肝损伤的中药方剂主要以清热药、补虚药为主，此类中药方剂中配伍种类较多且彼此间关联不明显，不同患者的疗效和用药的安全性存在较大的差异，故应注重个体化用药。

3.3.2 保肝药物在动物实验中的应用效果 有学者通过进行药物性肝损伤动物实验发现，为布洛芬灌胃制备的小鼠药物性肝损伤模型使用玉郎伞多糖进行干预可显著降低其血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（T-BiL）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平；对小鼠进行肝脏穿刺病理检查的结果表明，使用玉郎伞多糖对小鼠药物性肝损伤模型进行干预可减轻其肝脏组织变性坏死及炎性细胞浸润的程度[20]。这表明，玉郎伞多糖对小鼠的药物性肝损伤具有一定的保护作用，可减轻其肝损伤的程度。黄洁春等[21-22]研究发现，用红背叶根生物碱对小鼠急性化学性肝损伤模型进行干预可显著降低其血清转氨酶的水平，减轻其肝损伤的程度；用保肝颗粒对小鼠急性化学性肝损伤模型进行干预可显著改善其肝细胞的形态和结构，降低其血液和肝脏组织中TNF-α 和白细胞介素-1（IL-1）的水平，对其肝脏起到保护作用。

3.3.3 保肝药物治疗药物性肝损伤的临床应用研究 有研究发现，用甘草酸二铵治疗急性药物性肝损伤的显效率和总体有效率均高于门冬氨酸钾镁，能显著缩短患者血清转氨酶和胆红素水平恢复正常的时间，快速控制其病情，改善其肝功能[23]。洪慧闻等[24]研究发现，与用多烯磷脂酰胆碱（口服，556 mg/ 次，3 次/d）治疗药物性肝损伤相比，用甘草酸二铵胶囊（口服，150 mg/ 次，3 次/d）联合当飞利肝宁胶囊（口服，4 粒/ 次，3 次/d）治疗该病能更有效地减轻患者的临床症状，改善其各项临床指标，提高其疗效。庄敏之等[25]研究发现，与用多烯磷脂酰胆碱（口服，556 mg/次，3 次/d）治疗药物性肝损伤相比，用护肝解毒方（组方是：柴胡10 g、生白术15 g、茵陈15 g、黄连12 g、广姜黄15 g、垂盆草30 g、人参叶15 g ；水煎服，250 ml/ 次，2 次/d，持续治疗6 周）治疗该病能更有效地提高患者的疗效，改善其血清ALT、AST、ALP、T-BiL 等肝功能指标和血清IL-6、TNF-α 等炎性指标的水平，促进其肝功能的恢复。有学者在用西利宾胺片（口服，100 mg/次，3 次/d）等常规药物治疗药物性肝损伤的基础上，加用五味子煎剂进行治疗，结果显示，患者血清ALT、AST、ALP 等肝功能指标的水平明显改善，其病情明显缓解[26]。此外，有研究发现，由于进行动物药理实验的结果与人体药物代谢反应存在一定的差异，因此可导致部分药物研发失败。而应用人诱导多能干细胞建立体外药物性肝损伤模型可有效地避免因动物种属差异而导致药物研发失败或疗效不一致等问题，在药物毒性检测、药物性肝损伤的防治及新药研发等领域可发挥巨大的作用[27]。

4 展望

防治药物性肝损伤是关乎临床用药安全和患者生命健康的重大医学难题。目前，临床上尚未完全阐明药物性肝损伤的发病机制，尤其是由个体易感因素引发的药物性肝损伤需引起临床医务工作者的重点关注。目前，大量保肝药物的研发为药物性肝损伤的临床治疗提供了有力保障，但如何做好药物性肝损伤的预防、药物肝毒性的体外筛查及进一步探索其发病机制仍需更多的实验研究加以佐证。