雌激素、同型半胱氨酸与绝经期女性罹患心脑血管疾病的相关性研究

牛若男，陈 霞

（1. 南京中医药大学研究生院，江苏 南京 210000 ；2. 南京市中医院妇科，江苏 南京 210000）

绝经期女性较易罹患心脑血管疾病。雌激素可通过对血管内皮的保护作用有效地预防女性心脑血管疾病的发生。有研究表明，同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）是诱发心脑血管疾病的独立危险因素之一，可拮抗雌激素对血管内皮的保护机制。雌激素与HCY 的水平呈负相关，但两者之间相互作用的机制尚不明确。雌激素可在基因或基础代谢等方面影响HCY 的合成及代谢，削弱HCY 对血管内皮功能损害的程度，进而降低女性心脑血管疾病的发病率。本文主要是探讨绝经期女性罹患心脑血管疾病与其体内雌激素和HCY 水平之间的关系、雌激素和HCY 对心脑血管疾病的作用机制。

1 女性罹患心脑血管疾病与其体内雌激素水平和HCY 水平的关系。

相关的统计数据表明，不同人群中心脑血管疾病的发病率存在明显的差异。绝经前女性心脑血管疾病的发病率极低，仅为同龄男性心脑血管疾病发病率的1/10 ～3/10，但绝经后女性心脑血管疾病的发病率则与同龄男性心脑血管疾病的发病率相当[1]。女性心脑血管疾病的发病年龄较男性心脑血管疾病的发病年龄晚5 ～10 年[2]。有研究发现，女性与男性心脑血管疾病的发病率及发病时间的差异，主要与女性在围绝经期体内雌激素水平的波动密切相关。从45 岁左右起，女性的卵巢功能开始逐渐衰退，其体内卵泡的数目逐渐减少，雌激素的水平不断下降，进而出现月经失调、心烦焦虑、潮热盗汗、失眠多梦等围绝经期综合征的症状。此时心脑血管疾病的发生率也显著增加。女性雌激素的水平下降，可导致血脂异常、体重增加、代谢功能紊乱，增加其发生心脑血管疾病的风险[3]。雌激素水平的降低、合并有高血压、高脂血症、糖尿病将极大增加女性远期罹患心血管疾病的几率[4]。大量的研究结果表明，对围绝经期女性进行激素治疗，不仅可减少其抑郁、焦虑等不良情绪的发生，还可通过调节血压及脂代谢起到保护心脑血管的作用[3]。近十几年来，有关HCY 的研究结果已证实，HCY 的水平与心脑血管疾病的发生密切相关。该指标在预测血管性疾病的发生、发展及预后评估等方面均具有重要的作用。血浆中HCY 的含量升高可促进机体的氧化应激反应（包括线粒体氧化应激反应、内质网氧化应激反应等），同时还会下调机体抗氧化应激反应防御系统的能力[4]。血浆中HCY 的含量升高可介导机体的炎症反应，损伤内皮细胞，使内皮细胞的功能不全，甚至凋亡，进而促进心脑血管疾病的发生与发展[5]。目前，临床上对血浆HCY 水平的正常参考范围仍存在争议[6]。普遍的观点认为，人空腹血浆中HCY 的含量介于5 ～15 μmol/L 之间，当其HCY的水平≥15 μmol/L 时，即可诊断其患有高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHCY）。

2 雌激素和HCY 对心脑血管疾病的作用机制。

2.1 雌激素和HCY 对血管内皮细胞与血管平滑肌细胞的作用机制

雌激素具有抗氧化作用，可直接作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞，保护内皮细胞的结构，维持内皮功能的稳定，进而延缓内皮细胞的衰老和凋亡。雌激素还可抑制平滑肌细胞的增殖、迁移。雌激素可通过刺激骨髓中的内皮祖细胞，促使其增殖、分化成血管内皮细胞，进而起到修复受损血管内皮的作用[7]。HCY 可介导机体的氧化应激反应，使机体内过氧化物大量聚积，减少一氧化氮（nitric oxide，NO）的生成，进而损伤血管内皮的功能。另外，HCY 还可通过抑制内皮细胞DNA 甲基化的启动，对内皮细胞产生毒性作用，抑制其增殖，加速其凋亡。HHCY 可直接诱导血管平滑肌细胞通过促进小凹蛋白表达等途径向细胞内膜过度增殖、迁移，引起血管壁的异常增厚，促使动脉粥样硬化斑块的形成。大量的研究发现，HCY 对内皮祖细胞的增殖分化具有明显的抑制作用。

2.2 雌激素和HCY 对血管壁上脂质代谢与沉积的影响

雌激素可加快肝脏清除乳糜颗粒残粒的速度，促进对低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的摄取，减少肝脏中脂质的堆积，降低血浆LDL-C 的水平，同时还可促进高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）的合成，使血清HDL-C 的水平升高，并可通过大量分泌胆酸快速清除胆固醇[8]。雌激素还可直接与血管壁上的雌激素受体（estrogen receptor,ER）结合，减少脂质沉积，进而改善血脂谱[9]。有研究表明，人工合成的雌激素类药物--替勃龙可通过有效控制绝经后女性体内血清总胆固醇和甘油三酯的水平，减少发生心脑疾病的风险[10]。HCY 可通过氧化修饰作用加速脂质的氧化，促使LDL-C 转变为氧化低密度脂蛋白，产生细胞毒性后再被巨噬细胞摄取，使其变为泡沫细胞，在刺激机体炎症反应的同时加速脂质在血管壁上的沉积，进而削弱HDL-C 对血管的保护作用。有研究表明，HCY能够干扰脂质的正常代谢，促进粥样硬化斑块的形成[11]。

2.3 雌激素和HCY 对血管舒缩功能的影响

E2与内皮上的ER 结合后，可激活细胞内的一氧化氮合成酶（Nitric oxide synthase，NOS），促使NO 产生并释放，促进前列腺素的合成，抑制内皮素的合成，进而起到抑制血管收缩、促进血管舒张的作用[6]。另外，E2还能拮抗Ca2+，减少电压依赖 Ca2+的内流，降低平滑肌内游离钙的含量，进而削弱血管平滑肌的收缩作用[12]。雌激素还可作用于肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统，抑制血管紧张素Ⅱ受体的表达，调节血管的舒缩功能。HHCY 可通过氧化应激反应抑制NOS 的表达，减少血管内皮细胞中NO 的合成，加速NO 的降解，减少前列环素的合成，损伤血管内皮依赖性血管的扩张作用。相关的动物实验结果证实，HCY 可通过激活MAPK 相关通路促进大鼠血管平滑肌血管紧张素Ⅱ受体1 的表达[13]。另外，HCY 还可通过增加氧自由基的数量激活基质金属蛋白-9 和基质金属蛋白-2，进而引起基质重塑、内皮细胞的解耦连及纤维化，损害血管的舒张功能导致高血压的产生[14]。HHCY 与高血压具有协同作用，极大地增加女性发生动脉粥样硬化（AS）和心脑血管事件的风险。

2.4 雌激素和HCY 对血管内皮炎症反应的影响

雌激素属于体液免疫的增强剂，既可抑制机体的炎症反应，又可减轻由T 细胞介导的过敏反应，促进抗体的分泌[13]。 雌激素可抑制机体的有害刺激, 如由细胞因子介导的内膜上内皮细胞P- 选择素、血管细胞粘附分子(vascular cell adhesion molecule，VCAM) 和细胞间粘附分子的表达，进而减轻血管内皮炎症损伤的程度[12]。有研究表明，HCY可通过刺激高敏C 反应蛋白的产生和抑制NO 的合成，激活炎症因子（白介素-8、VCAM、ICAM 等），进而损伤血管的内皮细胞[13]。另外，HCY 还可促进由TOLL 样受体4表达介导的血管炎症反应，进而诱导线粒体的凋亡，加重血管病变的程度[14]。HCY 还能通过蛋白质同型半胱氨酸化，激发炎症反应，活化巨噬细胞，造成血管内皮反复损伤[15]。机体发生炎症反应后，脂质在动脉血管壁的堆积会增多，对动脉壁糖蛋白分子的纤维化结构产生干扰，加速血管脂质斑块钙化的进程，进而增加发生血管病变的风险[16]。

2.5 雌激素和HCY 对凝血系统与纤溶系统的影响

雌激素可降低凝血因子Ⅶ的水平[11]。有研究表明，雌激素可通过降低肝脏中脂蛋白a 的合成促进纤维蛋白（Fibrinogen，FIB）降解，从而延缓血栓和AS 的形成[17]。郅青等[18]的研究结果证实，随着女性体内雌激素水平的降低，其凝血系统可被激活，促使血小板聚集，形成血栓。HCY 能够激活Ⅴ、Ⅹ、ⅩⅡ等凝血因子，抑制血栓调节素和活化蛋白C 的活性，进而增强血小板的粘附聚集性。HCY 还可通过抑制NO 的合成影响花生四烯酸的生成代谢过程，进而减少前列腺素的合成[16]。另外，HCY 可通过促进纤溶酶原激活物的表达，抑制组织型纤溶酶原激活物的生物效应，进而促进血栓的形成。HCY 可降低机体的抗凝血功能，破坏机体凝血与纤溶系统的平衡。

3 雌激素与HCY 之间的关系

女性血清雌激素的水平从围绝经期开始下降直至消失，其体内血浆HCY 的水平会随之升高。有研究发现，绝经前女性HCY 的水平普遍低于同龄男性HCY 的水平，55 岁以上的绝经女性，其体内HCY 的水平可因是否接受激素替代治疗（Hormone replacement therapy，HRT）出现差异[1]。年龄越大，女性体内雌激素的水平越低，而其体内HCY 的含量却在增高，进而增加其发生心脑血管疾病的危险性。上述研究结果说明，女性体内雌激素水平的降低，可导致其体内HCY 水平的改变[19]。张密林等[19]的回归性研究结果证实，机体内一定的雌激素水平可维持HCY 的正常代谢。近年来，很多研究均证明E2的水平与HCY 的水平呈负相关[20]。朱小莉等[9]的研究发现，绝经后的女性可通过补充雌激素降低HCY 的水平，进而降低其冠心病的发病率。

4 雌激素与HCY 之间相互作用的机制

目前临床上普遍认为，雌激素在基因或基础代谢方面可通过影响HCY 的合成，阻止由其介导的内皮功能损伤，但其作用机制尚无统一的结论。有研究发现，雌激素可通过增强甜菜碱－同型半胱氨甲基转移酶的活性促进HCY 转化为甲硫氨酸，维持体内蛋白质或核酸的甲基化，提高机体的抗氧化能力保护血管内皮[21]。有学者认为，雌激素可通过促使HCY 与LDL-C 及LDL-C 与肝脏上相关受体的结合，间接地促进机体清除HCY。另外，雌激素还可能通过调控机体对叶酸的利用增强HCY 再甲基化的代谢途径，进而调节血浆HCY 的水平[22]。有研究结果表明，E2可通过抑制HCY 引起的NF-κB 核的易位降低冠心病的发病率[9]。童飞等[23]通过实验室研究发现，雌激素可抑制糖原合成酶激酶-3β，并在与ER 结合后通过细胞间信号的传导作用削弱 Tau 蛋白的过度磷酸化，进而拮抗HCY 对大鼠神经细胞的损伤。目前，医学研究的最新课题正聚焦于有关HCY 的表观遗传调控机制和基因多态性。DNA 甲基化是决定表观遗传学过程的主要影响因素之一。HCY 可通过促进p66shc 启动子中特定的CpG 二核苷酸的低甲基化上调p66shc 的表达，进而促使 DNA 的低甲基化[15]。有研究发现，有两种雌激素的受体能够参与心脑血管系统的细胞保护，使雌激素受体a（ER-a）在其中发挥抗AS 的作用。ER-a的异常表达可加重血管内皮细胞的损伤与凋亡[22]。ER 基因的甲基化状态可直接决定着ER 的表达，进而维持围绝经期女性体内雌激素的水平对心脑血管的保护作用。孙洪英等[24]的研究发现，HHCY 可通过干扰ER-a 基因启动子CpG 岛的甲基化，促进血管性认知障碍的发生、发展。大量的研究发现，高水平的血浆HCY 可通过促使ER-a 基因启动子区的异常甲基化，下调ER-a mRNA 的表达，进而削弱雌激素对血管内皮功能的保护作用，导致AS、高血压、脑梗死等疾病的发生[25]。在基因多态性方面，雌激素能够参与HCY 代谢途径的酶的遗传缺陷（尤其是MTHFR 基因突变），可通过降低血浆叶酸的水平引起HCY 的代谢异常[6]。

5 小结

相关的研究发现，雌激素作为脑梗死患者的保护性因素，可减轻脑缺血对其机体损害的程度[26]。但是，雌激素发挥血管内皮的保护作用可受到年龄的限制。有学者认为，以65 岁为节点，为年龄≥65 岁的绝经女性补充雌激素防治心脑血管疾病，有百害而无一利。相关的实验结果证实，绝经＞10 年、年龄＞60 岁的女性，大量地补充雌激素，会增加其深静脉血栓等血栓性疾病的发病率[27]。有研究表明，HRT 能够通过激活ER-a，使乳腺细胞过度增殖，进而增加乳腺癌及依赖雌激素的恶性肿瘤（如子宫内膜癌等）的发生率[28]。因此，使用HRT 预防女性心血管疾病前需系统评估风险/ 受益，严格遵守窗口期使用的规则。临床上普遍使用叶酸和B 族维生素改善女性HCY 的代谢，以求达到保护其心脑血管的目的。但是，随着临床研究的不断深入，逐渐发现叶酸本身可能会对女性的心血管产生不利影响，其带来的利与弊也许会相互抵消。而补充B 族维生是否确实可起到保护内皮细胞的作用还需大量的临床实验进行验证。绝经是女性必经的阶段，由雌激素水平的下降所带来的诸多健康风险，还需在合理补充雌激素方面探寻解决方案[29-31]。笔者认为，为了降低围绝经期女性心脑血管疾病的发生率，需在今后的研究中进一步探索雌激素对血管内皮的作用机制，并完善雌激素与HCY 相互作用机制的研究，从维持机体氧化与抗氧化系统的平衡入手，找出对抗HCY 氧化损伤的方案，进而达到保护女性血管内皮功能、预防心脑血管疾病的目的。另外，临床上在防治围绝经期女性心脑血管疾病时，还应充分运用中药、针灸、推拿、养生等中医治疗手段，并探索中药类雌激素样作用及针灸、推拿对其机体的双向调节机制，以求多方面、深层次的干预HCY 诱导的氧化应激反应，进而达到为围绝经期女性早期防治心脑血管疾病的目的。