饮食在溃疡性结肠炎发病机制中的影响

吴 宾，吴雄健

（1.赣南医学院2018级硕士研究生；2.赣南医学院第一附属医院消化内科，江西 赣州 341000）

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是炎性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）的一种亚型，属自身免疫病，是一种影响结肠的慢性特发性炎症性疾病，其特点是复发和缓解的黏膜炎症。环境因素在IBD 发病机制中起重要作用。出生方式、母乳喂养、接触抗生素等早期事件，以及空气污染、吸烟、心理状态、运动和饮食等其他因素，都是IBD发展或疾病活动的潜在环境因素。已有流行病学研究表明，在过去几十年中，显著变化的饮食方式与UC 的发病率增加呈相关关系［1］。而以高糖、高脂肪、高蛋白、高盐及低纤维摄入的西方国家IBD 的发病率居高不下［2］，本文主要论述以西方饮食为特点的高糖、高脂肪、高蛋白、高盐、低纤维素摄入及各种维生素在溃疡性结肠炎发病机制中可能的影响。

目前，饮食影响IBD 发生发展的确切病理生理机制尚不清楚，但仍有几种合理的假说，包括对肠道微生物组成、黏膜屏障功能和肠道炎症状态的影响等［3］。本文分别叙述了几种饮食对肠道微生物组成、黏膜屏障功能和肠道炎症状态的影响及在UC发病中可能的影响机制。

1 饮食对肠道微生物、黏膜和炎症的作用影响溃疡性结肠炎发病

肠道菌群对宿主的代谢有显著的影响。它能够使用包括摄取的食物、分泌到肠腔的物质或其他微生物产生的物质作为底物进行合成与降解［4］。在这之中饮食又占最主要的比例，所以饮食干预微生物和健康最引人瞩目。饮食的变化会引起微生物代谢环境的变化，并引起微生物群的变化，这种情况有时会提高宿主对环境的适应能力，但有时也会是致病因素。肠道微生物群中有益菌群及有害菌群平衡的破坏，即失调，与IBD 的发病有关［5］。短期和长期的饮食干预都会导致肠道微生物的明显变化，同时饮食亦会影响肠黏膜的屏障功能，如高浓度的食物可以引起黏膜通透性的增加，而肠道内菌群的变化及饮食的种类又都会对肠道的炎症状态产生影响［6-7］。

1.1 高糖饮食在溃疡性结肠炎发病机制中的影响膳食调查显示，约10%的IBD 患者认为“含糖”食物会引起疾病复发及症状加重［8-9］。已有调查表明，饮用软饮料和摄入蔗糖分别增加了69%和10%的UC 发病风险［10-11］。LAFFIN 等为了探讨高糖饮食对UC的可能影响，将6～8周的野生型小鼠分为实验组及对照组，实验组给予高糖饮食（50%蔗糖），对照组一予以正常饮食，对照组二予以正常饮食并加入醋酸盐［12］［事实已经证明短链脂肪酸（SCFA），包括甲酸、醋酸盐、丙酸和丁酸盐，在对抗人溃疡性结肠炎方面是有效的。在某些IBD 患者中产生SCFA的细菌数量呈下降趋势，且与疾病活动呈负相关［13］，并且在低水平的甲酸和丁酸环境下，饮食更容易通过干扰黏膜细胞的稳态来诱发肠道炎症［14］］。同时在实验开始时往实验组、对照组一及对照组二的小鼠饮用水中加入低浓度的右旋糖酐硫酸钠溶液（DSS）来诱发小鼠实验性结肠炎［15］。结果发现高糖饮食会很快的导致肠道微生物失调，马尾藻科、牛肝菌科和厌氧菌科的水平显著下降，而疣微菌科和紫单胞菌科水平显著上升，并且可以通过消耗短链脂肪酸来增加结肠炎的易感性，黏膜的屏障功能亦遭到损害，而醋酸盐可以在不改变肠道微生物组成的前提下部分逆转高糖饮食对肠道的损害。LAFFIN 等还观察到，在高糖饮食2 天后，小鼠盲肠乙酸水平显著降低，他们为了进一步验证失去乙酸是提高疾病易感性的关键。重新设计了一组实验，于DSS 加入之前在高糖饮食组的饮用水中添加醋酸盐。醋酸盐处理的小鼠与未处理的小鼠在饮用水消耗量方面没有统计学意义。实验结果提示醋酸盐的加入可以调节结肠的炎症环境，对肠道起保护作用。此外，醋酸盐还可防止高糖喂养小鼠肠道通透性的增加和降低血清脂多糖水平。与未添加醋酸盐的高糖饮食小鼠相比，添加了醋酸盐的高糖饮食小鼠减轻了DSS 所致结肠炎的严重程度。在这之前SUEZ 的一项健康人体志愿者实验也表示，人体在连续摄入糖精5天后，肠道微生物群会发生明显的改变［16］。短期内摄入人造甜味剂也有同样的效果［17］。而糖类中的阿拉伯寡糖（AOS）显得十分特殊，其可以选择性的刺激双歧杆菌、乳酸菌属的生长来达到降低UC患者爆发风险的效果［18］。

1.2 高脂饮食在溃疡性结肠炎发病机制中的影响高脂饮食已被证明会导致肠道菌群失调和肠道黏膜通透性增加［19-21］，NIJIATI 等为了进一步探究宿主—肠道菌群对脂类饮食的动态反应，将3 周龄的小鼠共32只分为实验组及对照组，实验组给予高脂饲料（主要为玉米油和无水乳脂），对照组给予低脂饲料。每周监测食物摄入量及体重增加情况。结果发现与低脂饮食相比，高脂饮食在结肠内诱导出的微生物群与细菌的比例较高。高脂饮食中革兰氏阳性细菌的相对丰度增加和革兰氏阴性菌的相应减少。此外，兼性厌氧菌、有氧动物和厌氧菌的相对丰度也发生了变化。低脂饮食中藻科植物、放线菌和拟杆菌的丰度增加［22］。观察到微生物成分受高脂饮食的影响较大，NIJIATI等还利用扩增序列预测和比较SCFA 代谢物的方法来研究脂类如何影响微生物菌群的功能。发现低脂饲料将提高脂多糖生物合成、维生素和辅助因子生物合成（包括生物素代谢、叶酸生物合成、泛酸和辅酶A 生物合成、硫辛酸代谢和核黄素代谢）、蛋白质输出和消化吸收等功能。这表明，所有的高脂饮食，都有可能有减少多糖生物合成、维生素和辅助因子生物合成、蛋白质输出和消化吸收的功能。但在高脂饮食是否可以增加微生物菌群的毒力方面上NIJIATI 等还未能确定。此外，LI X 等还发现高脂饮食会增加小鼠血浆和黏膜中甘油三酯、胆固醇和游离脂肪酸水平，升高黏膜促炎细胞因子的产生，增加黏膜屏障通透性。即高脂饮食通过加重黏膜氧化应激，迅速引发黏膜炎症，增加肠黏膜屏障通透性，促进结肠炎发生发展［23］。综上所述，高脂饮食可以通过使肠道菌群失调、黏膜通透性改变、诱发肠道炎症和体内生物合成平衡紊乱来影响结肠功能并诱发UC。另有研究发现母体的高脂饮食会抑制子代的肠道发育，导致肠道发育失常和低度炎症，破坏子代黏膜屏障及菌群平衡，增加子代UC 的发病概率。由于高脂饮食在我国孕妇中十分多见，这一发现可能有助于我们理解IBD 的发病率增加［24-25］。而且，研究发现青豆（富含纤维、多酚类、糖蛋白）可以改善在高脂饮食DSS诱导的小鼠结肠炎疾病恢复期活动指数评分，减轻肠道炎症，改善细胞功能［26］。百合鳞茎也可以改善肠道菌群失衡、升高肠道内SCFA水平，对高脂饮食DSS 诱导的小鼠结肠炎有部分逆转作用［27］。天然生粕（NRM 在美国被称为生料，被认为是一种天然的健康食品，含有大量冷冻干燥的新鲜粗粮、蔬菜和浆果）也被认为具有抗高脂饮食和DSS诱导的肠道炎症作用［28］。

1.3 高蛋白饮食在溃疡性结肠炎发病机制中的影响蛋白质的代谢主要发生在远端结肠，动物蛋白几乎被完全降解［29］。蛋白质、多肽和氨基酸的降解会产生支链脂肪酸、氨酸、硫化氢、对甲酚、酚类和吲哚衍生物等多种生物活性代谢产物，从而影响上皮细胞的活性和增殖，进而影响肠道功能并诱发UC疾病。KOSTOVCIKOVA 等为了探讨高动物蛋白饮食对UC 可能的影响，他们将断奶后不久的小鼠分为实验组一（高动物蛋白饲料，514 g·kg-1粗蛋白，以动物酪蛋白为来源）与实验组二（高植物蛋白饲料，500 g·kg-1粗蛋白，以小麦面筋为来源），对照组一（基础动物蛋白饲料，176 g·kg-1粗蛋白，以动物酪蛋白为来源）和对照组二（基础植物蛋白饲料，173 g·kg-1粗蛋白，以小麦面筋为来源），实验共持续21 天，并在实验开始的第13 天在小鼠饮用水中添加30%右旋糖酐硫酸钠溶液（DSS）来诱导急、慢性实验性结肠炎，实验的最后一天用疾病活动指数（DAI）、结肠长度和组织学评分系统对小鼠结肠炎进行评估。分别在实验开始前、疾病诱导前和实验结束时采集小鼠的粪便样本用来分析小鼠肠道微生物及代谢情况。结果发现喂食富含动物蛋白的小鼠，其结肠病理炎症严重程度明显高于喂食含正常量动物蛋白的小鼠。另一方面，饲以富含植物蛋白食物的小鼠对急性结肠炎的易感性仅略高于喂食正常量植物蛋白的动物。考虑到短期饮食变化与终生饮食变化可能有不同的影响，KOSTOVCIKOVA 等重新设计了一组实验，在小鼠交配前便改变小鼠的饮食习惯，并保持后代小鼠自出生起一直都在基础动物蛋白饮食或高动物蛋白饮食水平上，尽管如此，他们依旧发现高动物蛋白显著增加了小鼠对DSS结肠炎的敏感性。且以基础动物蛋白质为基础饮食主要使链球菌菌群的相对丰度增加，而高动物蛋白饮食则使肠球菌，链球菌和埃希、猪链球菌科等的相对丰度都增加。相反，植物蛋白质饲料使双歧杆菌科和弧菌科的相对丰度增加，高植物蛋白饮食使氯杆菌科和双歧杆菌科的相对丰度增加，且这二者均增加了乳杆菌科、毛螺菌科的相对丰度。KOSTOVCIKOVA等得出结论，高动物蛋白饮食会加重结肠炎，而植物蛋白饮食无论高低水平对结肠炎都无明显促进作用［30］。这也与动物性饮食与UC 的发育和活动有关，而以植物为基础的饮食对UC 有保护作用这一大众认知相符［31］。LAN 等也进行了类似的实验，结果发现在DSS 诱导小鼠结肠炎的诱导期给予高蛋白饮食，会增加小鼠结肠炎的不良预后，但是在疾病恢复期给予高蛋白饮食会改善结肠上皮修复，这个结果提示我们同样的因素在UC 的不同阶段可能起着双重作用［32］。

1.4 高盐饮食在溃疡性结肠炎发病机制中的影响典型的西方加工食品常含有数倍乃至数十倍高于家庭烹调食品的NaCl，而且许多美国居民的盐摄入量是美国心脏协会每日推荐的盐摄入量的2倍以上。最近几项研究表明，高盐饮食在实验小鼠中有促进炎症的作用［33］，TUBBS等为了进一步探究高盐饮食在溃疡性结肠炎中的作用，将实验小鼠（IL-10-/-小鼠会在肠道菌群的驱动下发生自发性结肠炎）分为实验组（高盐饮食组，4%的NaCl）和对照组（低盐饮食组，0.49%的NaCl），每12 小时采集一次体重、食物重量、水量、粪便和尿样，实验结束后处死小鼠，采集血清、尿液、粪便、胃到结肠的所有消化道内容物和组织。结果发现高盐饮食组的结肠组织病理学炎症较低盐饮食组严重，盲肠和结肠组织免疫浸润增加，上皮增生增加，杯状细胞大量丢失，且不同以往人们认为的钠很快就从近端肠道的食物中剥离出来，然后存储在皮肤中或在排泄前重新浓缩在肾脏中，高盐饮食效应仅限于上消化道、泌尿道和皮肤而不反映在血液中，实际上结肠中也聚集了相当高浓度的钠。TUBBS 等得出结论，高盐饮食会加重UC，他们猜测其机制是钠浓度和血流量的变化会改变肠道上皮细胞信号级联，促进炎症，然而，由于血液迅速地冲洗掉了这种钠，所以在对总组织钠含量的检测中没有检测到，且肠道高钠会增加黏膜屏障的通透性，减弱黏膜屏障功能，进而加重UC［34］。PEDRO 等也进行了类似的实验，并且发现高盐饮食会降低小鼠肠道中乳酸菌与乳酸杆菌的水平，降低SCFA 的产生，这些都与UC 的发病密切相关［35］。高盐饮食还会破坏肠道免疫，诱导IL-17及Th17依赖的肠道炎症并恶化UC［36-37］。

1.5 维生素对溃疡性结肠炎的影响已有报道指出，维生素A 缺乏的小鼠结肠上皮肌成纤维细胞减少，结肠隐窝生态功能改变，结直肠癌的发生率增高［38］。MASNADI等为了探究维生素A对UC的影响，设计了一组双盲随机对照临床试验，150例梅奥评分为6～12分的患者（n=143）被随机分配到25 000 IU/天的维生素A 补充剂的实验组或安慰剂对照组，实验时间为2 个月。用梅奥临床评分法计算病情活动度。组内和组间比较分别采用配对样本t 检验和单因素方差分析，计算临床有效率和黏膜愈合率。2个月后，干预组的梅奥临床评分和亚评分显著下降。经年龄、性别、体重指数、病程及基线值调整后，两组在梅奥临床评分及亚评分上差异有统计学意义（P＜0.05）。临床有效率（P＜0.001）和黏膜愈合率（P＜0.001）两组间差异有统计学意义（P＜0.05）。所以MASNADI 等得出结论，每日剂量为25 000 IU维生素A对UC具有积极的临床和内镜效应，但仍需要进行更长的持续时间和较大样本量的进一步研究以证实这些结果［39］。其机制可能是维生素A通过保存线粒体活性发挥抗炎的作用而抑制UC［40］。

维生素C是一种具有抗氧化特性的天然营养物质，据报道，维生素C 对许多疾病都有保护作用，包括糖尿病、癌症、血管疾病、眼疾等［41］。维生素C 的抗炎作用已被证明有助于治疗幽门螺杆菌角膜感染、心脏复律后炎症等［42-44］。最近有报道表明，维生素C可通过调节促炎细胞因子来减轻DSS诱导的急性结肠炎模型小鼠的氧化应激和炎症反应［45］。HEE等将5周龄的小鼠分为实验组（给予维生素C 60 mg·kg-1及对照组（不额外添加维生素C），并用2%DSS 溶液诱导小鼠实验性结肠炎，每周测量2 次体重和食物摄入量，并在添加DSS 之后每2 天评估一次DAI 评分，试验结束后处死所有小鼠并取其结肠观察病理。结果发现对照组小鼠肠道中拟杆菌的数量增加约1.5倍，实验组的乳球菌及乳杆菌的数量下降。且对照组的结肠缩短及DAI 评分都较实验组更高。所以HEE 等得出结论，维生素C 可以通过调节肠道菌群及改善肠道炎症来抑制UC［46］。

维生素D 缺乏与各种免疫疾病有关，如过敏和自身免疫性疾病。维生素D对免疫系统的作用机制可能是减少炎症、促进免疫耐受和提高肠上皮的完整性［47］。维生素D缺乏与UC疾病活动、死亡率和疾病严重程度、早期发病和复发风险之间存在密切的联系［48-53］。已有几项研究表明，维生素D 缺乏会改变黏膜屏障功能，增加肠道对柠檬酸杆菌的易感性而引发炎症，且会导致肠道溶菌酶分泌的增加而引起自噬性结肠炎［54-55］。AHAMED等为了研究维生素D对溃疡性结肠炎的抑制作用，将UC患者分为实验组（初始给予维生素D 15.4 mg·dL-1，并逐渐增加到40.83 mg·dL-1）与对照组（给予维生素D 维持在13.45～18.85 mg·dL-1），在实验开始前评估疾病活动程度（UCDAI 评分、CRP、血沉及粪便钙保护素），并在实验进行4 周后重新评估，结果发现实验组UCDAI 评分平均下降3 分、炎症标记物减少。所以AHAMED 等得出结论，UC 患者补充维生素D 可降低疾病活动和严重程度，即维生素D对UC具有抑制作用［56］。这或许与维生素D 将溃疡性结肠炎患者CD4+T 细胞转化为Foxp 3+调节性T 细胞而改善结肠炎症及调节肠道菌群失衡相关［57-58］。

且SHIRAISHI等还发现在DSS诱导结肠炎的小鼠中添加维生素K 可以改善小鼠结肠炎的症状及DAI 评分，他们推测维生素K 对结肠的保护作用可能与IL-6水平的下调进而抑制炎症有关［59］。

1.6 纤维素对溃疡性结肠炎的影响纤维素是一种不溶性纤维，是素食的丰富成分，它存在于大多数植物组织中［60］。在啮齿类动物模型中，它对远端结肠有增殖作用［61］。纤维素已被证明能大幅度地改变结肠微生物的组成［62］。这些结果表明它是一种对人体有间接益处的大分子多糖（不可消化的碳水化合物，有利于肠道内所需微生物的生长）。由于纤维素是蔬菜和水果纤维的主要成分，间接营养流行病学数据已经进行了讨论［63-64］，并将其列为IBD发病的重要因素。已有研究指出，食用谷类、水果和蔬菜或高纤维食物通常会降低IBD的发病率。且高糖食物引起的IBD发病率升高亦可以通过富含纤维的饮食来逆转［65］。为了进一步探究纤维素与UC发病之间的关系，NAGY 等将实验小鼠分为正常纤维素饲料组及低纤维素饲料组，并用2%DSS溶液诱导小鼠实验性结肠炎，每天测量体重，并在实验结束后测量结肠长度及观察结肠病理。结果发现低纤维素饲料组体重减轻明显，结肠缩短严重，与正常纤维素饲料组对比，其对结肠炎的易感性显著增加。为了探究纤维素补充对结肠炎的作用，NAGY等在低纤维素饲料组实验进行10 天后随机选取部分小鼠给予高纤维素饲料，结果发现在给予高纤维素饲料后的小鼠结肠长度明显延长，病理观察结肠横截面面积增加约30%，且在40 天的逆转饮食后，结肠的长度与正常纤维素饲料组相当，且结肠组织学炎症程度明显降低。且低纤维素饲料组肠道菌群亦发生变化，主要体现在放线菌和绿藻科明显上升，链球菌科及梭菌科明显下降，而给予高纤维素饲料后这种变化亦发生逆转。NAGY 等得出结论，低纤维素摄入是UC 发病的因素之一，而高纤维素对UC 具有保护作用，且可以逆转低纤维素摄入引起的UC发病及症状［66］。

2 其他饮食因素对溃疡性结肠炎发病及症状影响的随机干预实验

CANDY 等将18 例轻度到中度疾病活动的UC患者随机分配为消除饮食的实验组（n=11）及对照组（n=7）。对照组的患者被要求记录饮食，但并不进行干预。而实验组的患者在接下来6周的实验组中被要求禁止进食那些可能会引起UC 症状的食物。在第1 周，油炸食品被禁止，接下来的5 周里精制糖、添加剂和防腐剂、除盐之外的调味品和以及除热水以外的饮料依次被禁止，禁食菜单被逐渐的扩大。每周对实验组的受试者进行访谈，并根据前一周摄入的食物对他们的症状进行回顾。结果发现实验组的临床缓解率明显高于对照组的患者（36.3%∶0.0%），这项实验初步探究了油炸食品、糖、添加剂及防腐剂可能加重UC患者的症状［67］。

BHATTACHARYYA 等为了探讨卡拉胶（一种普通的食品添加剂，被广泛运用于果冻、糕点、罐头、肉制品、银耳及燕窝的制造。它属于硫酸多糖家族，可以降低蛋白质和肽的生物活性，破坏正常的上皮功能并促进肠道炎症）对UC 患者临床复发率的影响，对12 例UC 患者进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。患者随机分为实验组（口服卡拉胶胶囊200 mg·d-1，n=5）和对照组（接受类似的含葡萄糖胶囊，n=7）。研究历时12 个月，参与者们均被要求在此期间遵循无卡拉胶饮食，随访跟踪采用有关炎症性肠病的问卷评估生活质量的变化，并观察实验者们的临床复发率。还采集了实验者的血液及粪便样本以测定炎症标志物。结果发现，无卡拉胶饮食的安慰组的UC 患者临床复发率低于实验组的患者（0.0%∶60.0%，P=0.05）。然而，两组生活质量评分的变化却没有统计学意义［67］。

在第一项研究中，排除可能引起UC 相关症状的食物，与正常饮食相比，其临床缓解率更高。然而，这项研究的样本量不多。且随访时间不够长（6周）。并且，饮食干预并没有导致内镜或组织学的改善。不含卡拉胶的饮食能降低缓解期UC 患者临床复发率的消除饮食。但是，在无卡拉胶饮食的随机临床试验中，该实验的样本量也过小（n=12），可信度并不高。因此，这些发现结果仍需要在未来强有力的随机对照研究中得到证实。

3 结 论

本综述主要阐述了高糖、高脂肪、高蛋白、高盐、低纤维素摄入及各种维生素在溃疡性结肠炎发病机制中的可能影响，因为糖、脂肪、蛋白质、维生素、盐、纤维素是组成食物营养的主要成分，而了解这些营养成分对UC的影响十分重要。饮食能对UC的病情起到控制甚至缓解作用这一点令UC 患者们非常感兴趣，所以他们热衷于使用各种饮食策略以期控制或缓解症状。但我们只能通过少部分在人群中的随机对照试验，来评估饮食对UC 诱导缓解、维持缓解或改善症状的作用。

此外，正如消除饮食研究所表明的那样，食物不耐受是基于个体的，并不是所有的患者都会从排除某些食物项目中受益。且高蛋白对UC 的作用并不是单向的，在UC 的发病期及缓解期高蛋白饮食会起到相反的效果，这一点也提示我们对UC 患者的饮食干预应该视具体病情变化而灵活变化，并且在CANDY 的研究中，饮食干预并没有导致内镜或组织学的改善。因此，我们应在临床上告知患者不可为了期盼病情控制而盲目的进行饮食限制。因为缺乏科学根据的不必要的饮食限制可能导致UC患者出现相应的营养缺陷甚至加重病情，例如，由于牛奶和乳制品被排除在外而导致的钙摄入不足。考虑到每个患者的特殊个体、食物的不耐受与食物偏好的个性化饮食建议应该成为今后IBD患者精心设计的饮食试验的主题。