血小板生成素受体激动剂促进血小板再生在输血医学中的应用与研究进展

2021-03-26杨育淼

北方药学 2021年5期

杨育淼

(天津市血液中心，天津 300000)

血小板减少会导致内脏出血，是导致患者身体机能损伤的重要原因，严重情况下甚至会威胁患者生命安全，及时、有效地改善患者的血小板计数低下情况，是治疗的关键。血小板生成素受体激动剂(thrombopoietin receptor agonist，TPORA)能够在血小板减少症、骨髓衰竭性疾病以及恶性血液疾病治疗中，发挥较为显著的作用，通过其促进血小板再生的功效，实现对疾病的治疗。

1 TPORA的结构及作用原理研究

杨丽艳等[1]研究指出，第一代TPORA包括重组人血小板生成素、聚乙二醇化重组人巨核细胞生长发育因子以及白细胞介素-3融合蛋白、血小板生成素(TPO)。研究指出，重组人血小板生成素和人内源性TPO具有相关氨基酸序列与结构，针对性治疗后，患者可以形成内源性抗体。研究还指出，第二代TPORA属于近年来研制的新型制剂，无免疫原性且生化结构和人内源性TPO不同，主要有罗米司亭和艾曲泊帕以及抗体类的TPORA。其中罗米司亭于2008年被美国食品药品管理局批准成为促血小板生成药物，应用于脾切除、成年人原发免疫性血小板减少症以及恶性血液病治疗中；艾曲泊帕则属于首个口服小分子促血小板生成药物，在慢性原发免疫性血小板减少症、难治性再生障碍性贫血以及恶性血液病和慢性丙型肝炎病毒感染患者治疗中，均能够发挥效果。

于丽婷等[2]研究指出，以avatrombopag作为对象进行分析，研究指出作为第2代口服生物可利用小分子TPORA，avatrombopag能够模拟血小板生成素作用，对于巨核细胞自骨髓祖细胞当中增殖及分化产生刺激效果，从而实现增加血小板数量的目的，但并不会激活血小板。研究指出，avatrombopag应用中，其与TPO受体是在不同位点进行结合的，并不会和人体中原有的TPO产生竞争。基于此，avatrombopag增加血小板数量的效果，是和内源性配体相叠加的，能够产生较为显著的效果。Avatrombopag在2018年5月由FDA批准上市，主要是应用于成人慢性肝病患者的血小板减少症治疗当中，研究通过临床试验发现，avatrombopag的临床疗效和安全性均较为良好，患者治疗中主要出现的不良反应是发热、恶心、腹痛以及疲倦、头痛等，还有患者出现手足水肿反应。

2 TPORA促进血小板再生在输血医学中的应用研究

2.1 免疫性血小板减少中的应用

TPORA的促进血小板再生作用，使其能够在成人免疫性血小板减少症治疗中取得显著疗效。黄乐婷等[3]研究中观察分析艾曲泊帕在成人慢性原发免疫性血小板减少症(ITP)当中的治疗效果以及用药安全性。研究中选取慢性ITP患者开展随机双盲对比试验，对入组患者分别使用艾曲泊帕和安慰剂进行治疗，初始剂量是25mg/d，两组患者均接受为期6周的治疗。研究过程中有1例退组，其余29例患者完成治疗，研究结果表明，使用艾曲泊帕治疗的患者开始治疗的2周之内，PLT达到30×109/L的患者占比明显比安慰剂治疗的患者高，在治疗6周时，艾曲泊帕组患者的PLT≥30×109/L和PLT≥50×109/L占比，与安慰剂组患者相比均显著升高，且在治疗6周时间内，艾曲泊帕组患者3周出现PLT≥50×109/L的患者占比，高出安慰剂组，治疗过程中，艾曲泊帕组并未出现加用合并用药的患者，而安慰剂组有44.44%的患者加用合并用药，同时研究还发现，治疗6周后，两组的WHO出血分级对比无明显差异。研究中，艾曲泊帕治疗相关的可能不良反应有转氨酶水平上升、胆红素水平上升，还有1例出现血小板升高相关性脑梗死。研究指出，艾曲泊帕应用于成人慢性ITP治疗中，能够发挥显著功效，起效较为迅速，并且治疗安全性能够得到保证。

刘莉等[4]研究认为，TPORA治疗ITP的作用机制原理目前还不明确，能够强化调节性T淋巴细胞功能，并促使白细胞介素-2表达降低，同时能够使转化生长因子(TGF)G1水平上调，对于B淋巴细胞增殖以及自身抗体生成，具有抑制作用。研究中，对ITP患者使用艾曲泊帕治疗后，连续用药24周患者的血小板糖蛋白抗体水平没有上升，因此研究认为TPORA诱导免疫耐受理论是不成立的。艾曲泊帕等TPORA能够使患者体内的血小板计数在短时间内上升，其作用时间能够和自身抗体产生的血小板破坏作用相抵消，从而在ITP治疗中发挥较为显著的效果。

2.2 难治性再生障碍性贫血中的应用

刘超[5]研究指出，重型再生障碍性贫血(severe aplastic anemia,SAA)属于骨髓衰竭性疾病，其主要特征是全血细胞减少。当下在SAA临床治疗中，对于缺乏HLA全相合亲缘供者的患儿，一般推荐使用的方法是免疫抑制治疗，具体有环孢菌素以及抗胸腺细胞/淋巴细胞球蛋白。若是使用免疫抑制治疗方法仍未取得效果，或是出现复发的患者，可以使用重复免疫抑制以及异基因造血干细胞移植方法进行治疗，条件允许的情况下可以通过新型药物或是临床试验等方式进行治疗。研究指出，SAA患儿治疗中，相关移植技术水平不断提升，加之艾曲泊帕等TPORA的合理应用，使得患者的治疗和预后效果均得到显著提升，在临床治疗中要基于实际病情等选取适合的治疗方式和剂量等。

漆佩静等[6]研究指出，难治性AA患者在采用1次免疫抑制治疗(IST)半年后，患者仍旧存在持续性的严重血细胞减少症状，在这类患者治疗中合理应用艾曲泊帕，具有一定的效果。艾曲泊帕的应用，能够使患者的骨髓多系造血状况得到有效改善，并且在药物治疗停止后，造血功能仍旧可以维持，不会随之减退。研究中对使用艾曲泊帕进行治疗的患者进行随访观察，观察发现，在随访3个月～4个月时，患者的2系或3系造血功能反应率是40%，治疗起效的患者当中有83%的患者选择继续使用艾曲泊帕治疗，继续治疗的患者中，有41%患者的血小板、红细胞和中性粒细胞计数皆显著提升，且其中将近30%的患者血常规检查结果恢复正常水平，在停止用药后的1年中患者的血常规检查结果均处于正常水平。但值得注意的是，研究中有将近20%的患者在治疗后出现其他的细胞遗传学异常表现。

2.3 恶性血液疾病相关血小板减少中的应用

王化泉等[7]研究指出，骨髓增生异常综合征(MDS)是一种骨髓衰竭导致的疾病，若是未能得到及时治疗将会导致患者死亡，其根本原因在于血小板减少，同时血小板减少还是MDS预后不良的独立风险因素。同时，血小板减少对于急性髓系白血病(AML)患者是否发展为高风险状态，以及患者的生存期长短具有显著影响，同时对于免疫调节剂等药物的治疗效果，会产生一定的不良影响。研究认为，MDS合并血小板减少症患者的病理机制是相对复杂的，和血小板破坏等多方面因素具有密切关系，对患者进行治疗的难度较大，需要谨慎选取药物和治疗方法，血小板输注方法能够起到一定的治疗效果。艾曲泊帕与罗米司亭，能够在MDS合并血小板减少症治疗中发挥效果，将其应用于治疗中，能够降低出血事件发生风险，并有效控制血小板输注量，将其和免疫调节剂、去甲基化药物联合使用，能够提升治疗效果。

文瑞婷等[8]研究指出，部分MDS危险等级处于中度或是轻度的患者，在用罗米司亭之后，有6%患者发展成急性髓系白血病，使用常规方案化疗的患者治疗后，仅有2.4%进展成急性髓系白血病。研究认为，TPORA会在一定程度上诱导恶性肿瘤细胞增殖，但随访观察发现，在停止使用罗米司亭后，增加原始肿瘤细胞数作用消失。