肥胖相关基因与非酒精性脂肪肝相关性的研究进展

施 唯,陈 爽 (吉林医药学院检验学院,吉林 吉林 132001)

在发展中国家，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的发病率正在逐年上升，但其原因尚不清楚[1]。近年来，患脂肪肝的病人越来越多，且趋于青年化。其中NAFLD患者在临床上更容易引发一系列严重的心脑血管疾病，如中风、高血压、高血脂等，对人类的生命和健康产生极大威胁[2]。虽然有关NAFLD的发病机制目前仍然知之甚少[3]，但有研究表明，NAFLD在肥胖患者中的发病率高达75%[4]，因此推测NAFLD可能与肥胖密切相关。肥胖相关基因(fat mass and obesity associated gene，FTO)是近年来首个被明确的与肥胖有极为密切关系的新型候选基因。该基因可增加体质量指数和体内脂肪量，改变机体摄食行为[5]，并且与某些代谢性疾病如Ⅱ型糖尿病、冠心病、代谢综合征的发生发展均相关[6]。本文就与肥胖相关的FTO和NAFLD之间可能的作用机制进行阐述。

1 NAFLD

NAFLD是代谢性共病(如肥胖、糖尿病和血脂异常)患者的重要肝脏疾病之一[7]。美国肝病研究协会定义NAFLD为在没有继发性肝脂肪堆积原因(包括大量饮酒、长期使用脂肪药物或单基因遗传疾病)的情况下出现肝脂肪变性。就病因标准而言，NAFLD分为非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎伴或不伴肝硬化[8]。NAFLD被定义为存在超过5%的肝脂肪变性，并且缺乏肝细胞气球状的肝细胞损伤。由于肥胖患病率的增加和生活方式的改变，例如，在东方国家饮食习惯的变化以及体力活动的减少，NAFLD的患病率在过去十年中急剧上升[9-10]。

目前，各种研究和指南表明，NAFLD与代谢危险因素，特别是血脂异常、糖尿病和内脏肥胖及代谢综合征的某些发病成分之间存在着密切联系[9]。引发代谢紊乱的因素被认为是NAFLD的危险因素，因而NAFLD的发病是可以预测的[10]。

2 FTO

FTO是蛋白一种核蛋白，属于碱性B相关的非血红素铁和2-氧戊二酸双加氧酶家族。虽然FTO第一个内含子的多态性与肥胖有关，但FTO的生理作用尚不完全清楚。脂肪量和FTO有关，在2007年被发现于肥胖或肥胖相关性状的全基因组关联研究中。FTO所具有的去甲基化作用极有可能调节或影响某些代谢相关基因的表达，而这些由于去甲基化而引起的作用失调，也许与肥胖有关[11]。FTO的纯合功能缺失突变会导致严重的生长迟缓，延迟中枢神经系统的发展，但不会造成任何明显的代谢表型变化[12]。杂合功能缺失突变在消瘦和肥胖个体中均有发现[13]。此外,与没有风险等位基因的个体相比，脂肪组织中的FTO mRNA水平改变会增加肥胖患者外周血细胞的FTO等位基因高表达的风险[14]。因此,携带FTO危险等位基因的个体其肥胖表型可能不是由于FTO自身功能的丧失，而是由于FTO功能的改变和/或其他基因的表达或功能的改变，这些基因的表达可能被FTO变异体所改变或诱生。

3 FTO导致NAFLD发生机制

最新研究表明NAFLD与肥胖有很大的关系[15]，故通过肥胖这一枢纽我们把FTO与NAFLD联系起来。以下探讨FTO通过对脂类代谢、糖类代谢及对代谢信号调控等多方面因素的影响，从而参与到NAFLD的作用机制中。

3.1 FTO对脂类代谢的影响

FTO在NAFLD患者肝脏和NAFLD动物模型中的表达增加[16-17]。肝脏FTO的表达与脂质代谢相关基因的表达有关，如脂肪生成和脂肪酸氧化[18]。FTO过表达导致人肝L02细胞和HepG 2细胞脂质积聚增加[16,19]。FTO表达增强导致HepG 2细胞m6A水平降低，脂肪生成基因(FASN、硬脂酰辅酶A去饱和酶、SCD和单酰基甘油O-酰基转移酶1，MOGAT1)表达增加，细胞内甘油三酯水平升高。而缺乏脱乙基酶活性的突变体FTO不能产生这些效应[19]。肝脏FTO通过改变肝脏中m6A的修饰状态和脂质代谢相关基因的表达而调节脂质代谢，通过抑制脂肪水解来降低机体的新陈代谢水平，机体在能量转换为热量时受到抑制，导致肥胖形成，从而形成NAFLD。

3.2 FTO对糖类代谢的影响

FTO mRNA表达的变化与糖生成基因——葡萄糖基磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1(PCK 1)基因和葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC)基因mRNA表达水平的变化相一致，提示FTO对肝脏中糖生成基因的表达有积极的调节作用。FTO水平的提高与培养基中乳酸浓度的升高有关，表明底物对糖异生作用的有效性增加[20]。缺乏FTO可以逆转正常和肥胖/糖尿病小鼠的高血糖和改善糖耐量[21]。肝脏特异性FTO过表达导致小鼠空腹血糖和胰岛素水平升高，糖耐量降低[22]。这表明肝脏FTO至少部分通过调节肝脏糖生成基因的表达参与调节全身糖稳态。果糖的摄入被认为是NAFLD疾病[23]发展的关键因素之一，并多次被报道在人类[24]和啮齿类[25]中发生。大量食用果糖会导致肝脏脂质积聚和脂肪变性，当至少5%的肝细胞胞浆中出现异常的脂滴积聚时，脂肪变性被认为是病态的[22]。

3.3 代谢信号与肝脏FTO表达的相互调节

如果肝脏FTO在代谢调节中发挥作用，则FTO在肝脏中的表达可能会随着机体代谢状态的变化而改变。空腹可使肝脏FTO mRNA水平升高，而其蛋白质水平无明显变化，葡萄糖治疗可降低小鼠肝脏FTO mRNA水平[26]。与这些结果一致的是，禁食增加了小鼠FTO mRNA和蛋白的水平，并通过再喂养降低了鸡的FTO mRNA和蛋白水平[27]。PCK 1和G6PC mRNA水平与FTO mRNA在代谢状态的变化中表现相似。禁食还会导致肝脏FTO和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活物1α(PPARGC1A)的表达平行变化。PPARGC1A是一种转录辅激活因子，控制着糖异生和脂肪酸氧化等重要代谢基因的表达[37]。因此，由于代谢状态的改变，肝脏FTO mRNA的表达水平发生了改变，而血糖水平的变化可能是导致肝FTO表达增加的原因之一。而肝脏的这些变化可能与NAFLD相关联。禁食导致血液成分的改变不仅是葡萄糖，还包括其他代谢产物和激素，如胰岛素，它们在糖异生基因表达的调节中起作用[26]。肝脏FTO的mRNA表达受到葡萄糖和胰岛素的负调节，即肝脏FTO通过调节营养素和激素等代谢信号的作用来调节糖异生基因的表达，而无论是糖异生还是胰岛素的变化又恰恰与NAFLD也密切相关[28]。

综上，FTO在影响机体各个系统代谢情况的同时都可能与NAFLD相关联，遗传因素在FTO和NAFLD疾病的发生、严重程度和长期预后中起重要节作用。了解肝FTO的表达调控代谢情况及肝FTO影响葡萄糖和脂类代谢的水平具有重要意义。