PCA3在前列腺癌中的应用研究进展

夏韵 综述 田源 审校

1.贵州省疾病预防控制中心，贵州 贵阳 550004；2.贵州医科大学附属医院，贵州 贵阳 550004)

前列腺癌是全球五大癌症之一，是发生于男性的发病率极高的恶性肿瘤之一，常起源于前列腺外周带，近年来该病发病率逐渐升高，目前已经是男性第二大癌症群[1]。前列腺癌的早期诊断和早治疗是保证生存率最为关键的因素，因此提高早期前列腺癌的检出和确诊率非常关键，但这不可避免的又会带来过度诊疗的问题。目前对于早期前列腺癌的最佳检查手段为直肠指检联合前列腺特异性抗原(PSA)检查，但PSA在前列腺癌检测中的表现不太理想，PSA检查敏感性高，但特异性较低；其他常见的情况如良性前列腺增生、前列腺炎和尿路感染都可能导致PSA水平升高[2]。而前列腺癌的确诊又必须要依靠前列腺穿刺活检，这意味着很多患者可能要进行反复的穿刺或者不必要的穿刺活检，造成过度诊疗。因此目前迫切一种诊断早期前列腺癌的可靠指标。PCA3基因即Prostate cancer gene 3，是一种非编码的大链RNA，与非癌前列腺组织相比，它在前列腺癌中高度过表达[3]。有研究[4]证明PCA3基因mRNA检测可作为前列腺癌患者有效诊断方法。而且PCA3可以在前列腺癌患者的尿液中检测到，并且被发现与前列腺大小和血清PSA水平无关。2012年2月，美国食品和药物管理局通过了一项决策，PCA3可作为前列腺癌的风险评估中用于评价既往前列腺活检阴性的男性的是否必要活检的指标[5]。

1 PCA3的检查方法

由于PCA3在前列腺癌细胞中的表达明显高于非肿瘤性前列腺组织或其他组织，所以只要能检测到前列腺肿瘤细胞的样本中一般都能检出PCA3的存在，例如前列腺癌患者的前列腺细胞组织、尿液、血液、精液及前列腺液[6]，而尿中 PCA3测定作为一种方便无创的检查手段应用较多。采用上述样本行RNA抽提，再把所得总RNA用于RT-PCR，之后即可用特定引物扩增出PCA3基因片段。

2 PCA3的单独应用

2.1对早期前列腺癌的诊断的影响 PCA3作为前列腺癌肿瘤标记物特异性极高，它在前列腺癌组织中过表达，在非前列腺癌的癌组织和正常的前列腺组织中不表达或低表达[7]，早在2013年就有研究[8]提出 PCA3是早期前列腺癌检测的一项很好的选择，近几年也有研究者提出类似观点，付卫华[9]等研究发现尿 PCA3 评分对 PSA为10～20 ng/mL的男性具有更高的前列腺癌预测价值，还有研究[10]发现通过受试者工作特征曲线(ROC)曲线分析后，尿沉渣和尿外泌体中PCA3评分诊断PCa的曲线下面积(AUC)显著大于血清PSA(P=0.042、0.027)，对PCa更具预测价值。

2.2对前列腺穿刺活检的影响 目前，前列腺癌的确诊主要是依靠前列腺穿刺活检，但活检的阳性率低，使得过度诊疗不可避免，这对患者来说是有创而痛苦的。而PCA3的特点可以在一定程度上作为对穿刺结果进行预测，如果能妥善应用，可以减少很多不必要的检查。有研究[11]显示PCA3对于选择第一次活检为阴性时应重复活检的患者特别有用，J.T.Wei等[12]在研究中引入了尿PCA3评分，发现当评分大于60的情况下，对此类患者进行初次活检组的阳性率高达80%(95%CI，72%～86%)，重复活检组阴性预测值(NPV)为88% (95% CI，81%～93%)，这表明如果PCA3的应用能显著减少不必要的前列腺穿刺。而近来关于PCA3的研究越来越多，其他研究者发现尿PCA3评分的确是一种诊断价值极高的检查手段，它能帮助判断PSA升高的患者行前列腺穿刺活检的必要性，和提供初次活检阴性的患者是否需行二次前列腺穿刺活检依据[13]。还有些国外研究者也提出在全球范围内，目前的研究趋势显示，在特异性和预测值方面，PCA3评分优于 PSA；且有很多研究都表明，PCA3 评分提高了活检阳性的预测；PCA3评分在预测活检结果方面也优于 PSA、游离/总PSA和PSA密度[14]，因此使用 PCA3 作为二线标记可能会避免至少 50%不必要的活检[15]。

2.3PCA3的预后价值 H.Alexander等[16]研究发现前列腺高级别上皮内瘤变(HGPIN)患者的PCA3评分明显高于无HGPIN的患者，如临床分期T2的PCA3评分比T1的高，Gleason评分≥7的PCA3评分比<7的高，症状显著的PCA3评分比不显著的高；何平胜等[17]研究中也发现尿PCA3评分与肿瘤体积、分期和Gleason评分均有关，并且有随着肿瘤体积增大、分期和Gleason评分增加而升高的趋势，他们推测这种现象可能与肿瘤细胞间连接疏松程度有关，并提出尿PCA3评分对前列腺癌病情评估及监测的有重要参考价值。但也有研究[18]发现Gleason评分和尿PCA3水平之间没有显著的关系。另有研究[19]提出低PCA3评分似乎与肿瘤无关和肿瘤体积小显著相关，并可能有助于选择前列腺癌患者进行主动监测。综上看来，PCA3评分在预测前列腺活检较高Gleason分级中的确切作用仍然是一个有争议的话题，有待进一步研究。

3 与其他指标联合应用

PCA3作为新型前列腺癌参考诊断指标，与其他指标联合应用时，能发挥更大的作用。有研究[20]显示，对于位于PSA灰区的患者，PSA、PCA3和预测概率位于临界值时，PSA联合检测PCA3能极大的提高前列腺癌诊断的特异度和敏感度，有助于早期确诊。S.A.Tomlins等发现[21]结合尿液T2：ERG和PCA3评分可以提高血清 PSA(或PCPTrc)预测活检中前列腺癌和高级别前列腺癌的表现。另有研究[22]也表明，PCA3与TMPRSS2-ERG基因融合检测相结合，使PCa检测比单一生物标志物更优，可显著减少前列腺活检次数。张建华等[23]的研究表明，当PCA3、fPSA、tPSA三者联合应用时，对前列腺癌检测的灵敏度、特异度都显著高于它们单独应用，证实 PCA3、fPSA、tPSA 三者联合确实有较高的实用价值。还有人提出尿液中 PCA3、ERG、SPDE基因联合能作为前列腺癌诊断的ExoDx评价体系，并有研究[24]发现此检测能影响推迟或继续活检的总体决定，并改善患者分层。与mMRI的联合应用提高了PCA3检测的准确性和敏感性，全模型的使用显著提高了成本/效益比，可以避免不必要的活检[25]。

4 PCA3的不足之处

其一，相对高昂的检查费用和较为复杂检测程序限制了它在临床中的应用[26]。其二，PCA3评分的表现取决于活检病史；虽然在重复活检中设置 PCA3评分的低分界点时，诊断不足的比率相当低；但在初次的活检设置中，这一比率不可以忽略，使得PCA3检查存在一定的诊断不足的问题[15]。M.C.Gittelman等[27]在关于重复活检的研究中也发现了类似不足，在他们的研究中25阈值PCA3的评分仍会导致8例高级别的癌症患者漏检。其三、随着MRI 的应用变多，对于MRI高度怀疑的男性，PCA3的阴性预测值较低，阳性预测值较高；在对患者年龄和PSA进行控制后，发现单独使用MRI怀疑评分对PCa的诊断比单独使用PCA3更准确(AUC 0.815 vs 0.690，P= 0.0013)[15]。

5 展 望

目前国内外常用于PCa诊断的PSA、直肠指检等方法仍然是一线诊断的方法，虽然目前这些方法没有更好的替代者，但是或多或少这些检查方法都在某些方面表现出了一定的局限性。而PCA3检查，尤其是尿PCA3检查，其检测样本简单易得，安全无创，并且已有研究证据显示尿PCA3评分在前列腺癌诊断的特异性和预测重复活检阳性风险方面有独到的临床效用。虽然PCA3目前只能作为二线的辅助检查指标，但PCA3评分在指导活检决策方面的临床价值现已得到证实。未来的PCA3评分肯定会在活检决策过程中起到重要作用，以减少不必要的活检。而多种生物标志物和检查手段的联合应用也可能会成为以后临床检验的主要发展方向，以提高PCa的诊断准确率。