新型长效核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的应用前景

一、目前一线NAs治疗CHB存在的问题与挑战

较为理想的抗HBV药物应具有良好的安全性、持久地抑制病毒复制且停药后无反弹，激发宿主免疫应答甚至清除病毒，达到临床治愈[5]。NAs具有口服方便、耐受性好、不良反应少等优点[6]。但目前一线NAs治疗CHB存在低病毒血症、长期服用的依从性与安全性差、停药困难等问题。

(一)NAs治疗CHB存在低病毒血症及治疗策略需优化等问题 NAs治疗CHB期间需密切监测HBV DNA，评价抗病毒治疗疗效。即使接受一线NAs抗病毒药物治疗，仍有20%～37.9%的CHB患者处于低病毒血症。高灵敏度HBV DNA检测方法的普遍使用，有助于早期发现处于低病毒血症的NAs治疗CHB患者。低病毒血症提示NAs不能完全抑制HBV聚合酶活性，而残留的HBV 聚合酶活性可维持cccDNA池，有发生耐药的风险、影响后续治疗的病毒学应答，并促进肝纤维化及肝癌的进展。ETV治疗期间出现低病毒血症与更高的肝癌风险有关，合并肝硬化的低病毒血症患者肝癌风险增加更为明显[7]。

初治CHB患者选择强效、高耐药屏障的一线NAs可避免低病毒血症的发生。正在应用非一线NAs治疗的经治CHB患者应及时更换为一线NAs；如果是应用一线NAs应答不佳者，可调整NAs治疗方案，换用其他一线NAs或两种一线NAs联合使用。在管理CHB患者时应持续定期进行高灵敏度HBV DNA检测，早发现、早处理，优化治疗策略让更多的患者从低病毒血症转变为完全病毒学应答，以进一步降低肝硬化、失代偿期肝病和肝癌发生风险。

(二)NAs长期治疗CHB患者的依从性与安全性差应用NAs治疗的CHB患者务必遵医嘱服药，不能随意漏服。患者的依从性差也是低病毒血症的潜在风险因素，包括用药剂量、使用方法、是否漏服或自行停药等情况都会影响治疗效果[8-9]。患者的依从性管理包括采用最佳服药方式，如ETV需空腹服用且餐前、餐后至少间隔2 h；TDF和TAF与食物一起服用[10]。加强患者依从性的管理，减少低病毒血症的发生。

NAs的药效与机体是否可以有效地将其活性成分转运到肝细胞内，并通过肝细胞内酶的作用将其活性成分转化为三磷酸产物有关。而前者与其安全性有关。线粒体多聚酶的抑制是导致NAs不良反应的原因之一。TDF长期应用可引起骨、肾损伤，尤其见于高血压、糖尿病和肾病等基础疾病患者。磷酰胺酯前药结构使得TAF可以在胃肠吸收，同时增加了TAF在血浆中的稳定性，使其更加靶向肝细胞，所以TAF 25 mg即可取得TDF 300 mg抗病毒的疗效，使TFV在血浆中的暴露量降低了92%，从而提高了骨肾安全性，强效靶向肝脏，进一步减少骨、肾损伤。代谢综合征可使患者肝癌发生的风险增加，抗病毒药物对患者代谢的影响同样不容忽视。TAF治疗CHB引起低密度脂蛋白和空腹血糖升高的比例较TDF组更高，引发临床医生关注[11]。

(三)NAs治疗CHB患者安全停药和再治疗时机 NAs治疗CHB患者如何安全停药一直是临床上探索的问题。NAs作用于HBV聚合酶，无法消除游离型HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)，NAs治疗CHB很难获得HBsAg血清学转换，年发生率仅0.15%～0.33%[12-13]。NAs治疗CHB停药复发率高，约40%的NAs停药的患者需要再次NAs治疗。NAs治疗CHB患者安全停药的关键是应用不同的生物标志物监测，并在早期识别停药后病毒反弹的风险。一项回顾性研究探讨CHB患者应用ETV停药后复发的危险因素，HBeAg阳性患者停药后HBV复发的危险因素包括年龄≥40岁、停药时HBsAg≥1000 IU/mL、HBeAg阴性患者停药。HBV复发风险低的因素有年龄<50岁、停药时HBsAg<150 IU/mL，基因C型以及基线时HBV DNA<2×105IU/mL可预测NAs停药后持久性[14]。停药时HBsAg<100～150 IU/mL、抗-HBc <100 IU/mL、HBcrAg和HBV RNA 定量或者联合指标可更好地预测NAs停药后的复发[15-17]。对于长期应用NAs治疗后，HBV DNA检测不到且HBsAg < 3000 IU/mL的CHB患者应用 Peg-IFN序贯治疗48周，再根据HBsAg应答情况决定是否停用 Peg-IFN和NAs，或继续NAs单药治疗[18]。

NAs停药后肝炎复发且肝炎活动持续超过3个月的患者需要再次抗病毒治疗[19]。但NAs停药后肝炎复发应判断是“病毒主导型肝炎”还是“宿主主导型肝炎”，过早的NAs再治疗可能会影响“宿主主导型肝炎”的内源性免疫清除应答和HBsAg清除[20]。HBsAg /ALT联合动力学有助于区分“宿主主导型肝炎”和“病毒主导型肝炎”类型，是拟定再治疗决策的关键。“病毒主导型肝炎”患者可适当再治疗，“宿主主导型肝炎”患者无需过早干预治疗，但需要密切监测生化指标，避免病情加重。建议在肝炎发作之前和期间增加qHBsAg检测，以便做出更优的再治疗决策[21]。

二、新型长效NAs治疗CHB的优势

鉴于目前一线NAs存在低病毒血症、长期服用的依从性与安全性差、停药困难等问题，探索多途径、多靶点、多药物联合或序贯治疗，可能成为实现慢性HBV感染的临床治愈策略。靶向HBV生命周期各个靶点的新型抗HBV药物，包括进入抑制剂、病毒转录抑制剂、核衣壳组装调节剂、抑制制剂和免疫调节剂等，是研发的热点，并有很好的临床应用前景。

新型长效NAs治疗CHB以期进一步阻断cccDNA补给和加速cccDNA衰减，降低停药后的复发，减少低病毒血症及耐药的发生，增加安全性[22]。新型长效NAs “E-CFCP”，是从4’-氰基-亚甲基-碳环-2’-脱氧鸟苷(CMCdG)获得的鸟嘌呤核苷类似物，化学名称为(1S,3S,5S,E)-3-(2-amino-6-oxo-1,6-dihydro-9Hpurin-9-yl)-2-(fluoromethylene)-5-hydroxy-1-(hydro-xymethyl) cyclo-pentane-1-carbonitrile)，与ETV具有相似结构[23]。体外实验中，E-CFCP几乎100%抑制HBV DNA复制，在各种细胞培养模型中具有较低的EC50，比ETV和TAF的毒性更低。与ETV相比，E-CFCP的整体效力更高、更持久地抑制病毒复制，可能是由于靶向肝细胞，使细胞内浓度更高，具有更长的细胞内半衰期。E-CFCP 比ETV和TAF具备更持久的停药后抗病毒活性，改善患者依从性。与ETV不同，E-氟和4’氰基的基团结构使E-CFCP与HBV多聚酶突变催化位点保持重要的结合作用，因此，E-CFCP对于ETV耐药和阿德福韦酯耐药的CHB患者仍然有效。尽管TAF在临床前和早期临床研究中显示出更高的潜力和更好的药理学特征，TAF的III期试验中未能证明比TDF更有优势。E-CFCP的抗病毒疗效和安全性仅是临床前研究数据，因此，需要临床试验进一步证实E-CFCP在CHB患者中的疗效和安全性。

新型长效NAs E-CFCP是否对cccDNA作用是NAs临床治愈的关键。NAs对于cccDNA作用较弱，NAs几乎100%抑制被包被rcDNA的产生，并防止循环到细胞核以补充cccDNA池，可导致被感染的细胞cccDNA快速下降[24]。目前暂无验证E-CFCP对cccDNA作用的临床前模型，因此，E-CFCP是否能作用于cccDNA，更有效地降低CHB患者的疾病进展和肝癌发生尚不清楚，新型长效NAs治疗CHB的临床应用前景还有待进一步商榷。

总之，更强效的、无任何不良反应的新型长效NAs，可能是CHB患者的新选择。随着新技术、新靶点、新疗法和新型长效NAs的产生，越来越多的新分子和新化合物进入到临床阶段，乙型肝炎治愈的新药也指日可待。