治疗难治性食管静脉曲张出血的新技术——自膨式食管金属支架

杨柳 杨长青

食管静脉曲张破裂出血(Esophageal varices bleeding，EVB)是肝硬化门静脉高压症的一种常见并发症，也是最严重的并发症，与显著的发病率和死亡率有关。虽然经过药物和内镜的联合治疗后，EVB的死亡率已从20世纪80年代的42%降低到到今天的15%～20%，但仍有10%～20%的病例发生持续或复发性出血[1-2]。然而其他挽救治疗措施[如经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)、外科手术]不可及或没有时机，患者的生命受到严重威胁。直到上个10年，球囊填塞(Ballon Tamponade, BT)一直是控制顽固性静脉曲张出血的唯一可用的桥接疗法,可控制超过80%患者的初次静脉曲张出血，但并发症的发生率较高[3]。目前的指南建议使用自膨式食管金属支架(esophageal self-expanding metallic stents, SEMS)等临时性“桥接”疗法，直到可以执行TIPS等确定的治疗方案[4]。本文综述了近几年来SEMS在治疗难治性静脉曲张出血研究中的应用结果，为进一步的临床应用和研究提供参考依据。

一、食管静脉曲张

门静脉高压患者由于门静脉及其属支血管内压力升高，肝内阻力增加，导致侧支循环的形成，使得血液从门静脉流向体循环，食管静脉曲张是最常见的门体侧支静脉通道，大多数情况下是由晚期慢性肝病引起的[5]。急性静脉曲张出血是门静脉高压症的严重并发症，占门静脉高压症患者上消化道出血的70%[6]。最初为小静脉曲张，然后以每年5%的速度逐渐扩张。静脉曲张破裂出血的死亡率达 10%～20%，超过了急性心肌梗死[7-8]。难治性静脉曲张出血的定义是：在药物和内镜联合治疗开始2 h后，持续出血、呕血或鼻胃抽吸新鲜血液超过100 mL，或血红蛋白下降超过3 g/dL[9]。在顽固性和早期再出血死亡达30%～50%[10]，如此高的死亡率主要取决于门静脉高压的严重程度(通过肝静脉压力梯度评估门静脉压力梯度)、 肝功能衰竭程度、 合并症的有无[8]。静脉曲张破裂出血的危险因素主要包括肝病的严重程度、静脉曲张的程度和红色征的有无[11]。另外导致再出血的因素包括肝病的严重程度、首次出血的严重程度、有无脑病存在、肾功能是否受损以及年龄[12]。静脉曲张出血最有效的预测指标是静脉曲张的大小。小静脉曲张患者每年出血的风险约为5%，但中或大静脉曲张患者在确诊时每年的出血风险高达15%[5]，如果患者失代偿或出现红色征的静脉曲张，出血率更高。

二、食管静脉曲张出血的治疗现状

食管静脉曲张破裂出血是一种危及生命的疾病，需要快速而有效的治疗。在血流动力学稳定之后，静脉曲张出血的最初治疗方法是血管活性药物(特利加压素、他汀类药物)、抗生素和内镜治疗(曲张静脉结扎术和内镜注射硬化疗法)的结合，这几种治疗的方法目前已经标准化，大约80%～90%的出血可以得到成功控制[6, 10]，但仍有15%～20%的急性静脉曲张出血(AVB)患者在5 d内无法控制出血或出现早期再出血，这是目前临床医生所面临的一大挑战。难治性静脉曲张出血的定义是：在药物和内镜联合治疗开始2 h后，持续出血、呕血或鼻胃抽吸新鲜血液超过100 mL，或血红蛋白下降超过3 g/dL[9]。直到上个10年，BT一直是控制顽固性静脉曲张出血的唯一可用的桥接疗法。BT治疗食管静脉曲张破裂出血最早出现在1949年[13]，是通过直接压迫出血的曲张静脉来达到止血的目的，出血控制率高达90%。但BT治疗曲张静脉出血有很大的局限性，约50%的患者在放气后发生再出血事件。此外，有超过25%的患者会出现并发症，5%的患者会出现致命性并发症(穿孔、窒息和吸入性肺炎)(6, 10)。虽然TIPS在控制出血方面是有效的，但它们的操作通常不容易且不能立即进行，经常受到限制。肝性脑病是TIPS最常见的并发症，同时也是TIPS的明确禁忌证。并且对晚期肝功能衰竭、活动性脓毒症、心肺疾病并存以及伴发门静脉血栓形成的患者来说，TIPS的效果不是很好[14]。上述治疗方法局限性促使医生寻求其他方法来治疗难治性食管静脉曲张出血[5-6, 15]。

三、自膨式覆膜食管金属支架

根据第五届Baveno国际共识研讨会，在难治性EVB的情况下，SEMS可能是一种选择[1]。 SEMS可用于各种食管良恶性疾病，如狭窄、气管食管瘘、穿孔和贲门失弛缓症，也有助于控制食管静脉曲张出血[6]。以前的裸金属支架被聚四氟乙烯(PTFE)覆膜支架替代，在大多数的研究中使用的支架是自膨式覆膜食管金属支架SX-Ella Danis[12, 16]，这是一种可移动、可拆卸、完全覆盖和自我膨胀的镍钛金属支架，边缘无创，专为静脉曲张出血而设计的食管支架。支架的设计遵循BT的基本原理，即利用支架的潜在径向力压缩静脉曲张。尽管第一个原型在定位过程中需要放射学指导，但随后的开发却使用了特定的插入装置绕开了这一缺点[17]。它的两端和中段都有不透射线的标记，可以用普通的胸部X光进行监测[8]。支架置入的成功率高，且在食管穿孔和急性出血严重的情况下，也不会阻碍食管支架的置入[6]。 与传统的BT仅能放置24 h相比,SEMS可置入时间更长,可以放置7～10 d，甚至14 d。更长的保留时间，对于将患者安全转移到其他有条件进行TIPS的医院至关重要[6, 8, 10]。 并且对患者来说，食管支架置入术不需要气管内插管，允许患者口服食物、药物以及接受必要的诊断检查(如内镜检查)，所以食管支架也比BT更加舒适。此外带有保护性压力阀的SX ELLA Danis支架的设计也降低了因食管内胃球囊过度膨胀而穿孔的风险[6]。所以目前的指南倾向于使用SEMS而不是BT来治疗食管静脉曲张引起的难治性静脉曲张出血(VB)[10]。

目前针对SEMS的研究(主要是回顾性研究)有很多，与之相应的针对该类研究的统计学分析也有很多，每个研究采用的分析指标或实验终点不完全一致。Escorsell等[18]最近的一项研究旨在比较传统的BT和新技术SEMS在治疗顽固性EVB方面的作用。这是目前为止唯一的一项比较BT和SEMS的随机对照试验。研究表明，与BT相比，SEMS拥有更好的疗效和更少的严重不良事件。该研究的食管支架组的出血控制率显著高于球囊栓塞组(85%：47%)，但支架组严重不良事件发生率却显著低于球囊组(15%：47%)，治疗成功率(在第15天存活，出血得到控制，没有严重的不良事件)高于球囊栓塞组(66%比20%)，但两组在6周存活率方面没有观察到差异(54%：40%)[18]。 Thomas 等[1]针对12项研究做了meta分析，结果表明SEMS置入后24 h内出血控制率为96%。此外，Susana等[8]的一项meta分析研究了BT和SEMS两种治疗方法在失血控制短期、中期失败率方面的差异。BT组控制出血的短期(2～15 d)失败率为35.5%，中期(6周或30 d)出血控制失败率为53.4%。支架组短期失败率为12.7%,中期失败率为21%，明显低于BT组的失败率[8]。

支架置入的成功率很高，绝大多数SEMS放置都没有问题，Shao等[6]针对五项研究的80例患者的meta分析显示，支架置入成功率96.7%，各研究中心无差异。 Thomas等[1]的研究同样也表明，SEMS在AVB止血中是一种技术上可行的方法(成功率为96%)。但即便是成功置入了SEMS，也会有患者在支架取出后再出血。在Pfisterer等[10]的研究中，35%(7/34)的患者在支架取出后再出血，包括3例立即再出血的患者。在前面提到的meta分析中，支架取出后的再出血率为11%(54例患者中有6例)。Shao等[6]的研究中支架置入再出血率为13.2%。支架取出后再出血是一个严重的临床问题，对长期预后有显著影响，需要引起重视。

Shao等[6]同时也针对与支架置入相关死亡率作出了分析。支架置入后总死亡率为34.5%，明显高于标准治疗后的6周死亡率(10%～20%)。但这主要基于这样一个事实，大多数的研究都是在患有严重潜在肝病的高危患者中进行的，大多数患者(87.4%)死于肝脏或多器官功能衰竭，仅12.6%的患者死于失血过多[6]。Maiwall等[14]首次针对使用DE支架治疗急、慢性肝衰竭合并顽固性静脉曲张出血的患者进行回顾性研究，并将DE支架和TIPS不可行的其他治疗方法(SB管、内窥镜方法)进行了比较。研究表明，在经过统计学倾向风险评分(PRS)筛选后的队列中(支架组：队列组为22:22)，支架组的出血控制率明显高于对照组，且DE支架组与出血相关的死亡率均显著降低。这可能与此前所说的唯一的一项随机对照试验不符，这是该研究通过PRS匹配分析消除了DE组病情更重的偏差，但偏倚可能仍然以其他形式存在。

此外，与BT相比，SEMS似乎很少发生穿孔和吸入性肺炎等严重的不良事件，SEMS最常见的不良事件是支架移位，且不伴有再出血、穿孔或梗阻[3]。食管支架移位是指支架从最初放置支架的地方向近端或远端移位[6]，因为食管静脉曲张出血患者的食管直径往往比平时更宽，使得支架能够向下滑入胃。不同的研究对支架脱位的发生率不完全一致，总体在20%～40%之间[6, 8, 10]。尽管支架移位是最常见的并发症，但有关移位后是移除支架还是重新定位的研究还很缺乏。重新定位似乎是有风险的，因为操作后有可能导致无法控制出血，并且增加治疗费用，未来可能会通过设计适合患者大小的支架来降低支架迁移率[19]。

虽然SEMS置入的不良反应不那么严重，但它的应用也存在一定的局限性。与TIPS一样，SEMS的置入需要一定程度的专业知识，内镜医生的临床专业知识和对操作的熟悉程度可能会导致不同的结果。支架置入后还需要重复内镜检查移除支架，目前尚不楚支架回收和相关装置是否可能导致再出血或黏膜溃疡。此外，SEMS只是一种桥接疗法，很大比例的患者在SEMS移除后最终还需要TIPS治疗[1]。

四、小结

总的来说，大多数的研究结果支持在药物和内镜治疗不受控制的AVB患者中更多地使用食管支架。支架置入相对安全并具有较高的临床成功率，使得SEMS可能成为一种可以替代BT治疗难治性AVB的、更有效更安全的桥接疗法。但目前的研究都普遍存在一些局限性：第一，目前的研究中只有一项是比较食管支架和球囊栓塞的小型随机对照试验，且大多数都是回顾性的研究，很少是前瞻性观察。第二，在实验检测指标方面(如出血控制率、再出血发生率)，各研究之间存在显著的异质性。第三，大多数的统计学分析研究并没有单个样本的完整的数据以便进行更加详尽的分析。此外，目前的研究大多数都是在高危患者中进行的，在内镜和药物联合治疗失败之前使用SEMS的作用有待进一步研究。