中药灌肠治疗成人脓毒症的Meta分析*

许梦婷，邓定伟，李健

（1.广州中医药大学第二临床医学院，广州 510405；2.广东省中医院大学城分院重症监护室，广州 510060）

脓毒症是宿主对感染的反应失调，导致危及生命的器官功能障碍[1]。尽管人们对脓毒症的研究和认识不断深入，治疗手段不断改进，但其病死率仍居高不下。中医药在脓毒症的应用越来越广泛，近年来越来越多关于中药灌肠治疗脓毒症的临床报道，但缺乏相应的系统评价。为此，笔者采用Meta分析方法，收集相关的临床研究文献，评价中药灌肠治疗脓毒症的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 纳入类型 国内外公开发表的有关中药灌肠治疗脓毒症的前瞻性随机对照试验，语种不限。

1.1.2 研究对象 符合脓毒症诊断标准的成年患者（年龄≥18岁），国籍、种族、感染部位、病程不限。

1.1.3 干预措施 对照组：西医常规治疗（控制感染、液体复苏、营养支持和稳定内环境等）。试验组：西医常规治疗的基础上，加用中药灌肠（方剂、疗程及用量不限）。

1.1.4 观察指标 1）疗效评价指标：临床有效率、急性生理与慢性健康评分（APACHE Ⅱ评分）、中医症状积分（分）。2）感染指标：降钙素原（PCT）、C 反应蛋白（CRP）、白细胞计数（WBC）。

1.2 排除标准 1）动物实验、体外细胞实验等基础研究。2）个案报道、会议、综述类文献。3）无法获得摘要或全文。4）重复发表的文章。5）试验组为多种治疗方案联合，对照组含有灌肠治疗等。

1.3 检索策略 计算机检索中英文数据库，包括中国知网（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、Pubmed、Embase。中文检索词为“脓毒症”“感染性休克”“灌肠疗法”“中药保留灌肠”“中药灌肠”“大承气汤”等及其组合。英文检索词为 Sepsis、septic shock、Traditional Chinese Medicine Enema（or Chinese medicine retention enema or clyster of traditional Chinese medicine。检索时限为各数据库建库起—2018年12月。

1.4 文献筛选和资料提取 由两名研究者独立根据预先制定的纳入及排除标准严格筛选文献，阅读文献的标题和摘要，粗筛出符合纳入标准的试验后，阅读全文确定是否纳入并提取相关资料。遇到分歧时与第3名研究者讨论决定。提取项目包括试验方法学特征、试验例数、治疗和对照措施、观察指标等。

2.4 相关性分析 在观察组孕妇中，直线相关性分析显示，阴道微生态状况异常与早产、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、产褥感染、胎儿窘迫、新生儿感染呈现明显正相关性(r=0.432、0.384、0.552、0.384、0.392、0.362,P<0.05)。

1.5 质量评价 参照Cochrane系统评价手册5.0.1评价标准，分析每个研究的以下6项内容：1）是否随机化分组。2）是否分配隐藏。3）是否盲法。4）结果数据是否完整。5）是否选择性报告研究结果。6）有无其他偏倚。对每项内容作“YES”（低度偏倚）、“NO”（高度偏倚）或“Unclear”（不清楚）的判断。

1.6 统计学方法 通过Cochrane国际协作组织提供的Review Manager5.2软件进行统计学处理，根据观察指标的类型不同，二分类变量采用比值比（RR），连续性变量采用均数差（MD），当测量观察指标的单位不同时采用标准化均数差（SMD），可信区间均为95%（CI）。应用卡方检验对纳入临床研究进行异质性检验，当P≥0.10，I2≤50%时意味着同质性较好，采用固定效应模型，当 P＜0.10，I2＞50%时意味着有明显异质性，再次详读全文并分析异质性来源，若无法排除异质性，则采用随机效应模型分析。对最终纳入研究≥10个的结局指标，采用漏斗图评估有无发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 初级检索共获取400篇相关的临床研究，经过使用Endnote X8查重之后，剩余236篇文献。阅读标题与摘要去除研究类型不符（动物实验、非随机对照试验、系统综述等）的文献200篇，剩余16篇，进一步阅读全文，去除3篇不符合要求的文献，最终纳入13篇[2-14]前瞻性随机对照试验，全部为中文文献，共955例患者，其中试验组486例，对照组469例。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Literature screening process

2.2 纳入研究的基本特征 纳入的13个对照试验均对患者性别、年龄及基线情况进行了描述，且明确指出各组基线具有可比性。见表1。

表1 研究纳入的基本情况Tab.1 Basic information of included studies

2.3 方法学质量评价 所纳入研究均有提及使用随机化、基线资料具有可比性，其中 6 篇[6，9，11-14]研究说明了分配方法，其余仅记录随机字样，未做详细描述。两篇[6，12]研究报道了患者退出和失访的情况，其中1项因患者大便失禁而剔除试验外，另1项未对具体原因进行说明。所有文献均未提及是否分配隐藏。见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险图Fig.2 Bias risk graph of included studies

2.4 Meta分析结果

2.4.1 疗效评价指标 1）有效率：共有11篇[2-12]文献报道了有效率，异质性检验结果显示P=0.42，I2=2%，其中P≥0.10，I2≤50%，说明各研究统计学异质性较小，因此采用固定效应模型。合并效应量RR值为 1.32，95%CI为（1.21，1.44），P<0.000 01，表明两组差异有统计学意义，中药灌肠配合西医常规治疗临床疗效优于西医常规治疗。见图3。

图3 有效率比较的森林图Fig.3 Forest plot of efficient comparison

2）APACHE Ⅱ评分：共有 3 篇文献[2，11，14]报道了APACHE II评分，异质性检验结果显示P=0.20，I2=38%，其中 P≥0.10，I2≤50%，说明各研究统计学异质性较小，因此采用固定效应模型。MD=-4.88，95%CI为（-5.86，-3.89），P＜0.000 01，表明差异有统计学意义，中药灌肠联合西医常规治疗降低APACHE II评分优于单纯西医常规治疗。见图4。

图4 APACHE Ⅱ评分比较的森林图Fig.4 Forest plot of APACHE Ⅱ score comparison

3）中医症状积分（分）：共有 3 篇文献[2，6，11]报道了中医症状积分（分），异质性检验结果显示P=0.75，I2=0%，其中 P≥0.10、I2≤50%，说明各研究统计学异质性较小，因此采用固定效应模型。SMD=-1.37，95%CI为（-1.71～-1.04），P＜0.000 01，表明差异有统计学意义，中药灌肠联合西医常规治疗降低中医症状积分（分）评分优于单纯西医常规治疗。见图5。

2.4.2 感染指标

2.4.2.1 PCT 共有 4 篇[3，6，9，11]文献报道了 PCT 水平，异质性检验结果显示P＜0.000 01，I2=89%，其中P＜0.10、I2＞50%，说明各研究存在异质性，因此采用随机效应模型进行分析。各研究结局指标的单位不一致，故采用SMD进行分析。SMD=-2.31，95%CI为（-3.41，-1.20），P＜0.000 1，表明差异有统计学意义，中药灌肠联合西医常规治疗降低PCT效果优于西医常规治疗。见图6。

图6 PCT水平比较的森林图Fig.6 Forest plot of PCT level comparison

2.4.2.2 CRP 共有 9 篇[2-7，9，11，14]文献报道了 CRP 水平，其中1篇[14]提供数据形式不一致，无法合并分析。异质性检验结果显示P＜0.000 01，I2=93%，其中P＜0.10，I2＞50%，说明各研究存在异质性，因此采用随机效应模型进行分析。各研究结局指标的单位不一致，故采用SMD进行分析。SMD=-1.34，95%CI为（-2.24～-0.45），P=0.003，差异有统计学意义，表明中药灌肠联合西医常规治疗降低CRP效果优于西医常规治疗。见图7。

图7 CRP水平比较的森林图Fig.7 Forest plot of CRP level comparison

3）WBC 计数：共有 7 篇[2-4，6-7，9，14]文献报道了WBC计数，其中1篇[13]提供数据形式不一致，无法合并分析。异质性检验结果显示P＜0.000 01，I2=98%，其中 P＜0.10，I2＞50%，说明各研究存在异质性，因此采用随机效应模型进行分析。各研究结局指标的单位不一致，故采用SMD进行分析。SMD=-0.67，95%CI为（-1.89，0.55），P=0.28，差异无统计学意义。见图8。

图8 WBC水平比较的森林图Fig.8 Forest plot of WBC level comparison

2.5 发表偏倚分析 以漏斗图评价发表偏倚，对纳入的11篇记录中药灌肠治疗脓毒症患者有效率的研究进行发表偏倚检测。结果显示各项研究大多汇集于倒漏斗图的上部，散布不对称，说明可能存在发表偏倚，有些阴性结果未发表，Meta分析计算出的效应量倾向于高估干预措施的治疗效果。见图9。

图9 评价发表偏倚的倒漏斗图Fig.9 Funnel plot of evaluation publication bias

3 讨论

脓毒症的发病机制复杂，随着研究的不断深入，肠道在脓毒症的发展过程中备受重视。肠道作为体内大的细菌和内毒素库，是脓毒症的枢纽器官[15]。在各种损伤及应激状态下，患者的肠屏障功能障碍，肠道内细菌和内毒素移位，引起肠源性感染，激活机体免疫系统，产生“炎症瀑布反应”，诱发全身炎症反应综合征（SIRS），出现多器官功能障碍或衰竭，从而又进一步加重对肠道的损害，形成恶性循环[16-17]。研究发现血清PCT、CRP和WBC水平与脓毒症患者的病情和预后密切相关，其水平越高，患者病情越严重，同时提示预后也越差[18]。

中医没有脓毒症的概念，根据其临床特点可将其归为“温病”范畴，毒邪内蕴，瘀血阻滞，腑气不通和正气亏虚是其主要病理机制[19]。“温邪上受，首先犯肺”，肺朝百脉、主宣发肃降，无论肺气本虚或肺气正常，毒邪入侵，始发于肺，肺失其宣发肃降功能，则清阳不升浊阴难降，内外毒邪难以排出体外，积聚肺内，布散周身，伤及脏腑。“肺与大肠相表里”，肺失肃降，导致腑气不通，毒邪积聚肠内，损伤肠道，内生之毒由此而生。根据“六腑以通为用，以降为顺”的生理特性，随症加减中药灌肠通腑泄浊，荡涤肠腔，使毒邪有所出路，恢复肺与大肠的正常生理功能。中药通过大肠的直接吸收后，传入至肺，经肺朝百脉与宣发肃降而布散全身，从而使临床症状逐渐改善，疾病向愈[20-21]。

中药灌肠最早起源于汉代张仲景的《伤寒论杂病论》，是将中药药液自肛门灌入，保留在直肠或结肠内，通过肠黏膜的吸收以治疗疾病的一种外治法[22]。近年来，许多研究表明中药灌肠可有效治疗脓毒症，但其具体机制尚不十分明确，可能为药物直接作用于肠道，促进肠道蠕动，清除肠道内容物，降低血管通透性，保护肠道黏膜，同时清除肠道内细菌和内毒素，防止易位，维持肠道内微生态环境的稳定，有效阻断脓毒症患者的过度炎症反应，降低血清PCT和CRP，减轻炎症反应对机体的损害，缓解病情，改善预后[20，22-24]。肠黏膜具有很强的吸收能力，药物通过肠道内静脉进入血液循环，避免了肝脏的“首过效应”，吸收迅速，操作简便，作用持久。与口服相比，可提高外周血药物浓度达到的高度和时间[20，22]。因此中药灌肠不仅仅是对患者的局部治疗，还能够对患者进行全身治疗，改善脓毒症患者的症状，抑制病情的发展。

在纳入的13篇文献中，所选用的灌肠方有大承气汤[4-5，8]、大黄甘草汤类[11-12]、自制方[6，9，10，13-14]、生大黄煎[2]、宣白承气汤[3]、血必净注射液[7]。中药频次最多的是大黄（11次）。研究结果显示，与常规治疗相比，中药灌肠联合西医常规治疗能够降低PCT和CRP，降低APACHE Ⅱ评分和中医症状积分（分），提高有效率。

本系统评价存在以下几点不足：1）研究纳入的13篇文献，虽均为中药灌肠联合西医常规治疗治疗脓毒症，但在试验的具体细节上存在差异，且研究对象病情严重程度也不同。另外对于中药灌肠选用的药物，在方剂选择、剂量、灌肠保留时间、次数等方面也不一致。可能造成不全面的结果，对疗效产生影响。2）所纳入的文章均未采用对病情评价敏感度与特异度更高的观察指标，例如28 d病死率等。3）纳入的研究质量较低，虽都有“随机”字样，但部分研究未说明具体随机方法，且13篇文献均未报告分配隐藏，有失访的两个研究[6，12]未采用意向治疗分析（ITT）。因此难以判断偏倚的有无及大小。4）多数研究样本量较小，可能产生假阳性或假阴性结果，从而无法评价疗效的安全性。因此，在今后的临床研究中，有待开展多中心、大样本、设计严谨的随机对照试验，增加如28 d、90 d病死率等指标，提高研究质量，规范疗效评价标准，以期更准确地评估中药灌肠对脓毒症患者临床疗效的影响，更好地指导临床。