冠心病稳定性心绞痛痰瘀互结证病例报告表的设计和研制*

敖玉涵 ，吴东宁 ，李涵 ，刘博通 ，周宇石 ，李峥 ，张明雪

（1.辽宁中医药大学研究生学院，沈阳 110032；2.中国中医科学院临床评价中心，北京 100700；3.沈阳市卫生健康服务与行政执法中心，沈阳 110000；4.辽宁中医药大学附属医院心内一科，沈阳 110032；5.辽宁中医药大学附属医院心内二科，沈阳 110032）

病例报告表（CRF）是临床研究的数据采集载体，对于各种临床试验而言不可或缺。世界卫生组织药品临床试验管理规范指南（WHO-GCP）将其定义为：按实验方案所规定设计的一种文件，用以记录每1名受试者在试验过程中的数据[1]。

国家重点研发计划项目课题一“稳定性心绞痛痰瘀互结证中医辨治方案循证优化研究”为实用型随机对照试验（RCT）研究，旨在说明中医动态辨治稳定性心绞痛痰瘀互结证人群的优势，部分揭示其证候与治法演变规律[2]。为了帮助试验顺利完成，遵循方案内容并参考临床数据获取协调标准（CDASH）设计了标准化数据采集工具。

1 设计背景

稳定性心绞痛再发心血管事件几率较高，其病理特征为动脉粥样硬化和心肌缺血，临床表现为胸闷痛，头身困重，体胖多痰，神疲乏力，苔腻，舌质紫黯或有瘀斑、瘀点，相类于中医痰瘀互结证。相关研究表明冠心病血瘀证和痰浊证患者血液流变学发生改变，血液处于“黏、聚”状态。西医研究提出痰瘀互结证中的痰浊和瘀血可分别对应血管中沉积脂类和血液黏稠度增加及血栓形成[3]。本课题组前期研究结果提示本病同时还与气虚、气滞、毒邪相关[2]。因此本研究选择冠心病稳定性心绞痛痰瘀互结证为主要证型，将兼有气虚、气滞、毒蕴3个证素纳入干预范围，通过区组化随机将纳入人群分为对照组与中医辨治组，对照组予西医常规治疗，中医组予西医常规治疗+中医辨证治疗。为体现中医个体化辨治特色，中医辨治组根据“痰瘀互结证”确立“活血化痰”治法，以已上市的丹蒌片为基础用药（该药由吉林康奈尔药业提供，目前已纳入《中西医结合I期心脏康复专家共识》《动脉粥样硬化中西医结合专家共识》等5个现行临床共识推荐[2]），并根据气虚、气滞、毒蕴兼证，在应用丹蒌片的基础上，分别加用益气、理气、解毒方药辨证治疗（试验用颗粒剂由江阴天江药业有限公司生产、提供），干预时限为半年，在此期间观察受试者证候变化，以期靶向采集高发证型人群数据，获得可推广性的高质量临床辨治疗效证据。

2 冠心病稳定性心绞痛痰瘀互结证CRF设计特点

传统的解释性RCT主要建立在精确的纳入/排除标准基础上，多使用盲法及安慰剂对照，选用生理的或生物医学的指标，致力于排除个体差异，探寻理想条件下干预产生的特异性作用，而轻于结论的推广和外延。实用性RCT在纳入/排除标准方面则较为宽泛，关注受试者健康受益的全程，强调临床终点结局，允许受试者之间存在个体差异，干预措施相对灵活且具有可操作性，能弥补解释性RCT在临床复杂干预研究中的循证需求，可在临床实际中提供最佳治疗决策[4]。鉴于中医理论独特的“辨证论治”原则，研究选择实用性RCT作为实验框架，以契合不同受试者自身用药前后证候差异，观察疗效特点，从而优化个体化治疗。

证候具有“动态时空”“内实外虚”“多维界面”的特征。伴随时空变动与发展，证候即随之发生动态变化[5]。因此为能体现受试者在研究期间的证候动态改变，将CRF分为6个数据采集期，分别为4次访视与2次随访，除记录RCT研究中CRF一般采集的内容外，还提供各阶段证候、症状变化的记录选项，按时间记录阳性症状的消失或好转情况，且因研究中对3种兼证受试者分别予以不同干预治疗，故在CRF的各阶段设以药物分发记录，旨在以病程为时间纵轴，记录每段病程横截面的症状、舌脉变化及相应处方，以详载“有是证用是方”的诊疗过程，较好地体现中医“病证结合，辨证论治”的诊疗思维，见如图1。

图1 CRF数据采集期Fig.1 Data acquisition period in CRF

3 CDASH标准在冠心病稳定性心绞痛痰瘀互结证CRF设计中的应用

临床数据交换标准协会（CDISC）标准涉及了从临床试验方案的设计，到数据的收集、分析、交换和提交等各个环节。在CDISC包括的9个标准模块中有两个与数据管理相关的标准，即临床试验研究数据表格模型（SDTM）和临床数据获取协调标准（CDASH）。SDTM是向药政监管部门递交临床研究数据的格式，目前已被美国食品药品监督管理局（FDA）推荐作为数据提交的标准格式，使用SDTM标准不仅能在不同研究之间快速、准确地解读数据，提高数据管理效率，还有利于后期的数据共享、挖掘和数据再利用。在中医药研究领域，依据CDASH标准指导CRF的设计，是产生SDTM标准数据集的前提[6]。CDASH是近年来国际研究机构或研究团体形成的新规范，它由基本的数据采集字段集（包括定义变量名称、解释、元数据）组成，其中包含推荐的CRF中采集问题格式、逻辑关联设置、各领域内容安排，适用于临床研究阶段绝大多数病例报告表的设计[7]，可用于建立标准的病例报告表，收集数据，以支持从数据收集到数据提交的标准化。王永炎院士认为，面对复杂的证候学系统需引进系统复杂性科学理念，可采用“降阶降维、降阶升维或降维升阶”方法，将纷纭繁复的证候群拆分并提取基本证素，从而由非线性向线性过渡，使证-方过程简约清晰，并能动态观察证素的组合以及时调整干预措施[5]。面对此时的辨证方法体系，王院士推荐采用半定量的量表学方法来达到证候量化目的，而CDASH标准是唯一能在规范框架内实现格式高度自由的同时，将数据采集和数据提交标准化的国际标准，根据该标准，CRF还可采用半结构化量表模式，即自由文字域+选择框，在可能根据病情变化而出现另外情况的（如舌苔脉）模块中，提供“其他”项以供填写自由文字，从而突出中医证候的多维性，良好契合方案的中医辨治特色。

4 CRF体例及各模块构成

基于CDASH标准提供的16个领域设计规范[8]，根据国内外临床试验文献，以及多位作者多年工作经验[9-12]，设计CRF包括以下内容：封面、填表要求、知情同意、研究流程图、中西医疾病和证候的纳入/排除标准、基本信息、合并病及用药史，4次访视的疗效指标、安全性指标，2次随访记录，研究期间的用药记录、不良事件，研究结束页、研究者签名、报告单粘贴页。如表1。

表1 临床数据采集标准16个领域Tab.1 16 domains in CDASH

4.1 封面、填表要求、知情同意、研究流程图 根据课题类型设计封面内容，主要包括项目编号及来源、受试者资料、所属分中心，以方便后期CRF的分类和查阅。遵循《药物临床试验质量管理规范》第八章“记录与报告”制定填表要求。根据本课题具体要求和研究内容，设计知情同意与研究流程图。

4.2 中西医疾病和证候的纳入/排除标准模块制定与设计 西医诊断标准参考《慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南》[13]制定；中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》[14]，《中医临床诊疗术语证候部分》（国家标准，标准号：GB/T 16751.2-1997），《冠心病中医辨证标准》[15]，《冠心病痰瘀互结证宏观诊断标准研究》[16]，《中医病证诊断疗效标准》[17]，制定冠心病稳定性心绞痛痰瘀互结证中医诊断标准。根据CDASH标准，采集IE域（纳入/排除信息）要求记录“是/否”值来表示是否符合入排标准，故将纳入/排除界面设计如图2，将“是”选项编码为1，“否”选项编码为0，前后保证一贯性，有利于数据库提交。

图2 本课题CRF中纳入标准部分设计Fig.2 The design of inclusion standard module in CRF of this subject

4.3 疗效评定/安全性观测项目模块 参考《中药新药临床研究指导原则》[14]，适当纳入实验室检查指标，并制定症状积分、中医证候积分、生存质量指标（即生存质量量表）。

4.3.1 实验室检查指标模块 根据研究方案，每次访视内按序列出实验室检查指标、临床疗效评定标准的观察项目，遵循CDASH标准推荐，设计开关选项，直接给出固定实验室检查单位（前期已与各分中心线上沟通获知检查单位，将各分中心之间相同单位直接给出，不同单位给出选项勾选即可），避免研究者重复填写，并将“临床意义的判定与描述”统一设计为勾选框+自由文本模式，节省填写时间。实验室检查部分界面设计，见图3。

图3 本课题CRF中实验室检查部分设计Fig.3 The design of laboratory examination module in CRF of this subject

4.3.2 各量表模块 中医证候积分量表制定：参考《中药新药临床研究指导原则》[14]、《中医临床诊疗术语证候部分》（国家标准，标准号：GB/T 16751.2-1997）等相关文献，结合专家论证，构建含有主症、次症、舌苔脉、兼证条目的中医证候积分表；心绞痛症状积分量表制定：参考指导原则[14]制定心绞痛症状积分表；心电图疗效评定：参考指导原则[14]《冠心病心绞痛及心电图疗效判定标准》[18]制作心电图疗效评定表；健康状况调查简表（SF-36）与西雅图心绞痛量表制定：在线检索普遍应用的汉化量表，并检索两表相关硕博论文，用论文所用量表校对检索量表，同时参考英文原版逐一选项核对（使用1995年Spetus等人制定版本核对西雅图心绞痛量表，选择1993年Ware等人出版的《SF-36健康调查量表手册与说明指南》核对SF-36量表），将经检验的正确量表纳入CRF。

心绞痛症状积分量表、心电图疗效评定、SF-36与西雅图心绞痛量表格式均参照原版设计。中医证候积分量表格式，遵循CDASH标准设计如下：根据标准推荐格式，运用注释+开关选项辅助研究者正确填写表格，设计选择框+自由文本模式（其界面设计，见图4、图5，给出证型常见舌苔脉象供研究者勾选，如出现其它与证型不符的舌脉，可填写在后方自由文本域中。同时因课题涉及兼证包括气虚证、气滞证、毒蕴证，根据研究方案，研究所纳受试者可能仅有痰瘀互结证本证而无兼证，因此将兼证模块处的“是/否”开关选项调整设计为“痰瘀互结证兼证：□0否□1兼气虚证□2兼气滞证□3兼毒蕴证”。考虑到设计为“□0否□1是□2兼气虚证□3兼气滞证□4兼毒蕴证”，可能会导致研究者仅勾选兼证选项而漏选“是”选项，从而导致数据缺失，因此并未设计“是”选项。另外，为使研究者理解清晰，故以小字给出注释，强调此兼证区域模块为选填区域，提示可无兼证，此时即应勾选“否”，同时注释指出此处为单选，可避免研究者对勾选内容产生误解或歧义。

图4 本课题CRF中医证候积分舌苔脉部分设计Fig.4 The design of TCM syndrome integral，tongue picture，fur picture and pulse picture module in CRF of this subject

图5 本课题CRF中医证候积分兼证部分设计Fig.5 The design of concurrent syndrome module involved in TCM syndrome integral in CRF of this subject

4.4 其他模块 根据研究方案，设计受试者人口统计学信息采集表格、随访期病情资料采集表格；根据CDASH标准推荐条目及问题描述，设计合并疾病与用药史记录表、研究期间的用药记录、不良事件采集表、研究结束页、研究者签名、报告单粘贴页的内容及格式（仅作范例给出部分设计），见图6。

图6 本课题CRF中合并用药部分设计Fig.6 The design of drug combination module in CRF of this subject

4.5 CRF修正与质量控制 通过与业界专家反复线上探讨CRF内容、提示语和开关选项设置、结构及格式，并多次召开专家指导学术会议，针对CRF给予建设性专业意见，经修改后重新提交专家，反复此过程直至修改完成，印制成表，并在后期临床研究中随时注意CRF的修正-提交问题。

5 CRF中医诊疗特色

基于研究目的，在CRF中添加具有中医诊疗特色的结构区域，其与CDASH标准中领域对应分类，见表2。

表2 各领域补充中医特色采集信息Tab.2 Traditional Chinese medicine characteristic information collection supplemented in various fields

5.1 中医特色体格检查信息 中医诊断以四诊合参为要，以“意象思维”为基。在此思维过程中，包含观察者对观察对象的分析、总结、归纳、演绎，将事物间动态变化的共性、内涵相联系，从已知的现象与状态的对应，推测出未知的生理与病理的关系[19]，从而完成起于“象”而终于本质的过程。由此可知，中医四诊具有根据外在证象、舌象、脉象的诊察思辨，主客交融，以其象为素，以素为候，以候为证，终而据证施方的独特诊疗思路。故根据CDASH领域分类，将望诊（如望面色淡白、望舌）、闻诊（如闻口气臭秽）、切诊（脉诊信息）纳入体格检查领域中，并辅以理化检查、各类生命质量量表等一系列病情资料，以多维度体现病情本质。

5.2 中医证候诊断和用药 目前，病证结合诊疗模式已成为中西医结合研究主流，辨病与辨证相结合，可在特定疾病框架内，实施个体化辨证诊疗，同时预见疾病转归，从而优化诊疗模式。本研究以冠心病稳定性心绞痛为干预病种，“痰瘀互结证”为靶向干预证型，纳入气虚、气滞、毒蕴3类兼证，故于纳入/排除标准中列出西医疾病诊断标准的同时，将痰瘀互结证诊断标准、除3类兼证外其余证型排除标准并列其中，且于各次访视中医证候积分表中设计兼证诊断模块，并在记录实验组患者应用西药的同时，记录所用中成药（即干预药物丹蒌片，还可包括速效救心丸等急救类中成药）与颗粒剂用量，以突显病-证-方的中医诊疗体系。

6 结语

CRF是临床研究中用以收集和保留数据的重要载体，其在临床研究中的重要性仅次于研究方案[11]，在中医药临床研究过程中应用国际数据CDISC标准，是增强临床研究规范性、提高临床研究质量和水平的一个重要措施[20]，根据其包含的CDASH标准设计CRF，可标准化数据采集至提交的整个过程，在一定程度上规范了CRF的内容与结构，能保证格式的高度自由，良好契合中医各类数据采集模块需求。该标准为CRF的设计提供了良好的思路与纲目，并优化模块细节，保证数据采集完整、方便数据库录入和建立、减少统计错误、节省研究者填写时间、节约印刷成本。基于CDASH标准研制的合理CRF还能为研究者建立整体试验流程框架，使其明确各次访视工作内容，从而推动研究的顺利进行和研究者对访视数据的高效采集。

本次CRF的设计突显了中医以意象思维归纳的证素证候，“整体观念”的治疗原则，“方证相应”的临证思路，证候的“动态时空”“多维界面”特征，以及个体化诊疗特色，重点围绕试验方案的研究目的，将研究间期按序展开，在每一阶段合理采用CDASH标准推荐条目，设置相应病-证-方三维一体的框架结构，以突出不同时空、不同干预下，证候动态变化、表现各异的特征，以及中医“观其脉证，随证治之”的灵活诊疗思路。

通过对本次CRF的设计介绍，以期为科研工作者提供思路，在中医药循证临床试验的前期准备工作中，应重视应用CDISC标准构建CRF框架，在保证数据采集完整、标准的前提下，可根据试验方案在CDASH固定领域内设置不同数据采集期，并于各期合理添加四诊资料（望诊、闻诊、切诊）、中医证候诊断、试验用中药及处方信息等结构区域，同时采用自由文字域+选择框的表达模式，以记录不同阶段的证候演变及相应施治，从而突显中医独特的“病证结合，辨证论治”诊疗过程。