放射性肺损伤相关危险因素的研究进展

张林会，陈宏

(1.昆明医科大学研究生院，昆明 650500；2.联勤保障部队第九二〇医院肿瘤科，昆明 650032)

近年来胸部恶性肿瘤发病率呈迅速上升趋势，肺癌与乳腺癌的发病率居全球十大恶性肿瘤的第二位和第三位[1]。虽然越来越多的新型疗法不断地被用于胸部恶性肿瘤的临床治疗，但放疗作为恶性肿瘤的主要治疗手段之一，在肺癌、乳腺癌、食管癌等胸部恶性肿瘤的治疗中仍占据重要地位。放射线在杀死肿瘤细胞的同时也不可避免地会对肿瘤周围正常组织产生影响，这是放疗不良反应发生的重要原因。肿瘤患者行胸部放疗时，放射线会对皮肤、肺脏、心脏、食管等胸部正常组织器官造成损伤，这种损伤效应累加到一定程度即可表现为放射性皮肤炎、放射性肺炎、放射性心脏损伤和放射性食管炎等病变。肺脏是辐射敏感器官，这种损伤效应在肺脏的表现尤为显著。放射性肺损伤(radiation-induced lung injury，RILI)是胸部放疗最常见的不良反应之一，发生率为10%～30%[2]。RILI包括急性期的放射性肺炎和慢性期的放射性肺纤维化，放射性肺炎可引起咳嗽、咳痰、发热、胸痛、喘息等呼吸道症状，临床治疗效果不佳、病情进展即可发展为放射性肺纤维化，同时还限制放射线剂量的追加，影响放疗效果。因此，临床上RILI的预防重于治疗。现就RILI相关危险因素的研究进展予以综述。

1 放射剂量学参数

1.1肺平均剂量(mean lung dose，MLD) MLD是指患者行胸部放疗时两肺受照射的射线平均剂量。Kwa等[3]研究了540例行放疗的胸部恶性肿瘤患者，结果发现，当MLD分别为0～8 Gy、8～16 Gy、16～24 Gy和24～36 Gy时，RILI的发生率依次为0%(0/69)、9%(21/226)、17%(36/209)和42%(15/36)；Ogata等[4]的研究提示，当MLD<5.6 Gy时，放射性肺炎的发生率为13%(3/24)，当MLD>5.6 Gy时，放射性肺炎的发生率随之升高，为60%(15/25)。由此可见，RILI的发生率与MLD呈正相关，RILI是限制胸部肿瘤放射线剂量追加的重要因素。如何提高靶区剂量和肿瘤局部控制率且不增加周围正常肺组织的射线受量是目前放疗科医师面临的一大难题。目前国际上推荐的MLD剂量限值为≤15 Gy，但不同放疗中心稍有差异，不同的患者还需个体化对待。郑磊等[5]研究显示，当MLD≥13 Gy时食管鳞癌患者发生放射性肺炎的概率更高；孟令新等[6]研究了72例食管癌患者，其中9例患者在行胸部放疗后发生了RILI，且这些患者的MLD值均较未发生RILI的患者高。

1.2肺体积 在放射肿瘤学领域，肺体积是指接受某一特定剂量照射的肺体积占全肺总体积的百分比。目前使用的肺体积监测数值略有不同，以V5、V10、V20、V30、V40等较为常用(分别指受到>5 Gy、10 Gy、20 Gy、30 Gy、40 Gy照射的肺体积占全肺总体积的百分比)。其中，V20作为临床上常用的剂量-体积直方图参数，一直以来备受学者的关注。Boonyawan等[7]对199例行术后辅助放疗的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者进行研究发现，放疗后有37例患者发生了放射性肺炎，同时指出V10>30%、V20>20%是发生放射性肺炎的高风险因素，V10>30%、V20≤20%或V10≤30%、V20>20%是发生放射性肺炎的中风险因素，V10≤30%、V20≤20%为发生放射性肺炎的低风险因素。Ogata等[4]研究指出，V20<10%时放射性肺炎的发生率为9%(2/23)，而V20>10%时放射性肺炎的发生率为62%(16/26)，由此可见，医师在制订放疗计划时必须严格限制V20等指标的数值，以降低RILI的发生率。近年来，调强放疗、容积调强放疗、图像引导放疗及螺旋断层调强放疗等新放疗技术越来越多地被应用于临床，在提高靶区适形性及剂量分布均匀性的同时也产生了新的弊端，即周围正常肺组织的受照体积较常规放疗有所增大，正常肺组织受到更多的低剂量射线的照射，呈现“小剂量大体积”的剂量分布特点。因此，近年来研究者将研究重点延伸至V5、V10等低剂量肺体积参数，且已有大量文献报道了V5、V10等与RILI的相关性[8-10]，更有研究支持V5作为RILI的独立预测因子[10]。目前“小剂量大体积”与RILI相关还是“大剂量小体积”与RILI相关尚无定论，但研究热点从传统三维放疗的“高剂量小体积”逐渐向调强适形放疗的“低剂量大体积”转变，提示临床研究需紧跟放疗技术的更新，以指导临床放疗。

综上可见，放射线剂量与RILI的发生密切相关，但导致RILI发生的射线剂量的阈值目前尚未明确，考虑与RILI是一个多因素参与、相互影响、综合作用的复杂病理生理过程有关，且临床研究存在许多不可控因素(如患者年龄、性别、合并基础疾病)，胸部放疗患者发生RILI的确切低限值很难确定。因此，迫切需要更多的动物实验探索导致RILI发生的剂量阈值，以指导临床放疗。

2 治疗因素

由于疾病的复杂性，中晚期胸部恶性肿瘤患者常需采用放、化疗相结合的综合治疗手段。放、化疗结合在提高疗效的同时是否会增加放疗不良反应发生，是临床医师亟待解决的一大难题。有文献报道，与单纯放疗相比，放、化疗结合治疗的肺组织对放射线的敏感性升高，同时患者也更易发生RILI[11]。这一结论与Bledsoe等[12]和Zhang等[13]的研究结果一致。Parashar等[14]研究指出，放、化疗结合治疗可使放疗过程中放射性肺炎的发生率升高5倍。但不同化疗方案间是否存在差异目前尚不明确。刘锐锋等[15]对136例行放、化疗结合治疗的肺癌患者进行了比较，结果发现，不同化疗方案组间放射性肺炎的发生率比较差异无统计学意义；而Liang等[16]比较了依托泊苷+铂类方案联合放疗与紫杉醇+铂类方案联合放疗治疗Ⅲ期肺癌患者不良反应的发生率，结果显示，紫杉醇+铂类组RILI的发生率显著高于依托泊苷+铂类组，考虑可能与药物本身的不良反应有关。目前已知的具有肺毒性的化疗药物主要包括博来霉素、阿霉素、环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素、吉西他滨、白消安、硼替佐米、卡莫司汀等，临床应避免上述药物与放疗同期使用。关于放化疗模式，Zhang等[13]认为，同步放化疗、序贯放化疗与放射性肺炎的发生无显著相关性。刘锐锋等[15]研究发现，同步放化疗组与序贯放化疗组放射性肺炎的发生率及严重程度均存在差异，同步放化疗组2级放射性肺炎的发生率高于序贯放化疗组，而 4级及4级以上放射性肺炎的发生率低于序贯放化疗组，其原因可能是行同步放化疗的患者一般状况、体力状态评分等方面均优于序贯放化疗组，放疗后患者≤2级放射性肺炎的发生率高，但并未增加严重放射性肺炎的发生率。

尽管化疗方案及放化疗模式与RILI的相关性目前尚存在争议，但放、化疗结合可增加RILI的发生率已基本达成共识。因此，临床工作者在制订具体诊疗方案时，应全面评估患者的整体状况，选择最优的个体化治疗方案。

3 临床因素

3.1性别与年龄 性别与RILI的相关性目前尚存在争议。有文献报道，患者的性别与RILI的发生无显著相关性[7,17]；胡晓灵等[18]和宋慧胜等[19]的研究则提示，男性放射性肺炎的发生率高于女性；而Kong等[20]则指出，女性患者更易发生RILI，考虑与女性患者肺体积相对较小、相同剂量的射线照射时单位面积受量较大有关。年龄与RILI发生的相关性各文献报道也不统一，多数学者认为高龄是RILI发生的风险因素[21-22]，可能与高龄患者常合并其他基础疾病、肺功能差以及一般情况差等有关。也有研究指出，年龄与RILI的发生无显著相关性[17,23]，其原因可能与入组患者样本量较少有关。

3.2基础肺功能 放疗前患者的肺功能状态同样影响RILI的发生，常用的评估肺功能的指标有用力肺活量(forced vital capcacity，FVC)、第一秒用力呼气量(forced expiratory volume in first second，FEV1)和一氧化碳弥散量等。研究指出，在相同放射治疗剂量下，肺功能差的患者更易发生放射性肺炎，肺功能可作为RILI的有效预测因子[24-26]。Wang等[27]按照放疗前的肺功能状态将57例行胸部放疗的NSCLC患者分为FVC≥2.41 L组(24例)和FVC<2.41 L组(33例)，结果发现，两组患者≥2级放射性肺炎的发生率比较差异无统计学意义，其中FVC≥2.41 L组患者的肺功能较好，放疗后放射性肺炎的发生率为12.8%，而FVC<2.41 L组放疗后放射性肺炎的发生率为50.0%。可能的原因是放射线作为一种肿瘤治疗手段，对机体细胞缺乏选择性，既可杀死肿瘤细胞，也可杀伤周围正常组织细胞，此杀伤效应在肺功能差的患者中表现得尤为显著。因此，放疗前行肺功能检查对筛选RILI高危人群具有重要意义，患者胸部放疗前应常规行肺功能检查。

3.3合并基础疾病 根据肿瘤患者原发病变所在部位可将合并的基础疾病分为合并肺内疾病(如慢性阻塞性肺疾病、肺尘埃沉着病、肺气肿、肺源性心脏病)和合并肺外疾病(如糖尿病、高血压、冠心病)。合并基础肺部疾病会增加RILI的发生率，与放疗前肺功能差有关[28-29]；合并肺外基础疾病研究较多的是合并2型糖尿病，Kong等[30]研究了123例肺癌患者，指出糖尿病、糖化血红蛋白和空腹血糖水平与V20、MLD等共同影响放射性肺炎的发生；Orton等[31]通过观察66例肺癌患者发现，与无糖尿病患者相比，合并糖尿病者更易发生放射性肺炎。目前已有大量文献报道糖尿病是RILI的危险因素[32-33]，这可能与长期高血糖易引起炎症、氧化应激、微血管病变等有关[34]，而这些病理生理改变过程同样见于RILI[35-36]。较少有文献直接报道RILI与高血压、冠心病等常见心血管疾病的联系，但van Luijk等[37]研究指出，心脏受照量的加大会显著增加放射线引起的肺毒性，加重RILI。动物实验证实，心脏与肺的共照射会引起心肺功能损伤的叠加[38]。由此可见，肿瘤患者合并其他疾病可增加RILI的发生率，可能与疾病间的相互作用有关，因此临床制订高龄、基础疾病较多患者的放疗计划时应更加慎重。

3.4肿瘤自身因素 原发肿瘤部位对RILI的发生也有影响。动物实验表明，当小鼠接受相同剂量的射线照射时，照射部位不同RILI的发生率也不同，照射部位位于肺中叶者较位于肺下叶者发生率低[39]。临床研究也得出了相同的结论。例如，Hope等[40]研究发现，肿瘤位于肺下叶时发生放射性肺炎的风险增加，这一结论与Mehta[41]的结果一致，Bradley等[42]报道的结论与此一致。另有文献报道，与肿瘤较表浅的患者相比，肿瘤位于肺叶背段及深面的患者更易发生放射性肺炎，导致这一差异的原因可能与下肺具有更好的氧气及血供有关[43]。也有部分文献报道，未发现原发肿瘤部位与RILI的确切关系[23,44]，考虑与入组病例数偏少、随访观察时间短以及偏倚误差等有关。

4 生物学因素

4.1细胞因子 细胞因子是肺组织受射线照射发生损伤的产物，常见的细胞因子包括转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白细胞介素(interleukin，IL)等[45]。近年来，这些细胞因子与RILI的相关性也是学者们关注的焦点。监测放疗前后患者血浆中细胞因子的表达水平，同时对患者RILI发生情况及严重程度进行评估，即可发现这些细胞因子与RILI之间的相关性。

4.1.1TGF-β TGF-β是一种炎症因子，在细胞增殖、分化、组织纤维化和炎症反应过程中起关键作用。Wang等[27]比较观察了26例接受放疗的NSCLC患者，结果发现，以放疗前后血浆TGF-β水平预测放射性肺炎发生的灵敏度(66.7%)和特异度(95.0%)均较高。动物实验表明，给予一定剂量的射线照射，体内的TGF-β水平会随射线量的增加而升高，而升高的TGF-β可在RILI的后期参与机体的炎症及纤维化过程[46]。也有文献报道，血清TGF-β水平与RILI的发生率及严重程度均具有相关性[47]。

4.1.2TNF-α TNF-α具有局部促炎症反应作用，其能引起肿瘤出血、坏死。TNF-α参与放射性肺炎的发生、发展过程。Rübe等[48]研究显示，放疗前后肺癌患者血浆中TNF-α升高的时间与发生放射性肺炎的时间段相吻合，表明TNF-α参与肺受照射后的炎症反应。Krishnamurthy等[49]的动物实验证实，TNF-α参与机体内早期RILI的病变过程。

4.1.3IL IL也是一种促炎因子，参与机体内的炎症反应。IL-6具有致炎与抑炎的双重作用，目前IL-6与RILI的相关性研究较多。Chen等[50]研究发现，血浆IL-6水平高的胸部放疗患者更易发生放射性肺炎。卢俊等[51]研究显示，发生放射性肺炎的患者IL-6水平显著高于未发生放射性肺炎的患者，提示IL-6参与放疗后的RILI过程。但Rübe等[52]的研究并未发现血浆TGF-β、TNF-α及IL水平与放射性肺炎具有确切的联系，因此提出细胞因子在预测放射性肺炎时缺乏可靠性。

4.2单核苷酸多态性 RILI是多因素参与的病变过程，其危险因素不仅包括剂量学、治疗以及临床因素等，遗传因素也同样影响RILI的发生。单核苷酸多态性可以很好地解释遗传及个体敏感性与RILI的关系。随着现代医学的发展，从分子生物学角度研究肿瘤相关疾病已成为一种趋势。遗传易感性影响RILI的发生、发展，主要包括细胞因子参与炎症反应、DNA损伤与修复、应激反应与血管生成等过程。第一个被学术界承认的RILI敏感基因是TGF-β1[53]。Shen等[54]研究指出，TGF-β1的某些亚型[如rs192073(T869C)]与放射性肺炎的发生相关。RILI是一种由辐射引起的无菌炎症反应，不仅包括细胞因子引起的炎症反应，也涉及DNA的损伤修复。DNA损伤修复相关基因包括人类X线修复交叉互补基因(X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells，XRCC)家族、共济失调毛细血管扩张突变基因、切除修复交叉互补基因(resection and repair of cross complementation gene，ERCC)家族等。Tucker等[55]指出，XRCC家族中的XRCC1、XRCC3与RILI的发生密切相关；也有研究表明，RILI的发生与共济失调毛细血管扩张突变基因的某些亚型相关[56-57]；Du等[58]在研究ERCC家族基因时同样观察到某些亚型(如ERCC1 T345C的CT/TT型)对RILI的发生有影响。另外，氧化应激及新血管生成同样参与放射性肺炎的病理过程。热激蛋白是机体在应激原特别是高温环境诱导下产生的一组应激相关蛋白，Pang等[59]研究指出，热激蛋白不同基因亚型与RILI发生风险有关。RILI是多因素参与的、复杂的病理生理过程，目前尚缺乏预测RILI发生的金标准。近年来，随着基因检测技术的发展以及在临床的广泛应用，单核苷酸多态性成为新的研究切入点，有望发现更加敏感的预测RILI的基因。

5 小 结

放疗是胸部恶性肿瘤的主要治疗手段之一，而RILI是放疗最多见且最严重的不良反应。RILI病因复杂，涉及肿瘤自身因素、临床治疗因素、患者个体敏感性及遗传因素等方面，更与放射剂量学参数密切相关。但目前仍缺乏可明确界定RILI发生的剂量阈值，尚需更多的动物实验补充完善。目前RILI发病机制尚不明确，临床疗效欠佳。针对RILI危险因素的研究可从源头上减少RILI的发生，或可成为防治RILI的另一种方法。分子生物学的飞速发展及医疗设备的快速更新为RILI的研究提供了极大的空间，期待进一步研究发现预测RILI的敏感生物分子指标，同时期待更精准的放疗设备的问世。