1H-MRS在乳腺癌中的研究进展

鲁忠燕，张皓，岳梦颖，孙碧霞，骆伊丽

作者单位：1.兰州大学第一临床医学院，兰州730000；2.兰州大学第一医院放射科，兰州730000

据国际癌症研究机构2018 年发布的全球癌症发病率和死亡率估计值显示，乳腺癌发病率高居女性恶性肿瘤首位，也是女性恶性肿瘤死亡的主要原因，且其发病率、死亡率正在上升[1-2]。在我国，乳腺癌发病率为女性恶性肿瘤第一位，死亡率为第五位[3]。乳腺癌严重威胁女性健康，影像学检查可帮助临床早期诊断、指导治疗及监测预后。近年来，由于磁场强度的增加、多通道相控阵乳腺线圈的应用及胆碱复合物(tCho)的绝对定量，氢质子磁共振波谱成像(proton-magnetic resonance spectroscopic，1H-MRS)在乳腺癌的诊疗过程中将发挥更大作用[4]。

1 MRS成像原理

MRS 基于MRI 和化学位移原理，是目前唯一能够无创检测活体组织内化学物质的功能磁共振成像技术[5]。在外加磁场激发下，体素内原子核弛豫特征发生改变(化学位移)，具体表现为能量和相位的变化，这种变化被感应器所接收，信号经变换显示为波谱图。同一种原子核在不同化合物中的化学位移不同，具有不同的共振频率，其共振峰在波谱图中的位置不同，可以据此分辨不同化合物。

MRS非侵入性检测代谢物，可对乳腺癌的发生和发展进行评估[6]。目前乳腺癌MRS 相关研究使用的原子大多是1H、31P，但由于31P-MRS 旋磁比是1H-MRI 的40%，敏感度仅为1H-MRI 的6%，要获得较好的信噪比需要较大的病灶兴趣容积，限制了31P-MRS在乳腺癌的应用[7]。因此1H-MRS是大多数乳腺癌研究的首选方法。

2 1H-MRS在乳腺良、恶性病变鉴别诊断中的研究进展

2.1 1H-MRS检测脂质诊断乳腺癌

在没有水和脂肪抑制的情况下获得的波谱图提供了感兴趣区乳腺组织内水和脂肪含量的信息，而抑制后得到的图谱提供了tCho的信号。正常乳腺组织的MRS图谱主要由脂肪引起的共振组成，而乳腺恶性肿瘤组织中脂质含量降低，MRS 图谱由水共振占主导，并且其测得的水脂比升高[8-9]。在一项对比研究[10]中显示，tCho 浓度及水脂比均是诊断乳腺恶性肿瘤的良好指标，但是tCho 浓度具有更高的诊断效能。除此之外，脂质代谢物浓度在乳腺良恶性病变中存在差异，脂质代谢物定量评估可能为乳腺癌的诊断提供新的非侵入性方法[11]。与良性病变和正常乳腺组织相比，恶性肿瘤的脂肪分数显著降低，良性病变与正常乳腺组织之间的脂肪分数无明显差异[12]。

2.2 1H-MRS检测tCho诊断乳腺癌

乳腺1H-MRI 主要检测感兴趣区组织tCho 的含量，胆碱是细胞膜磷脂代谢的成分之一，主要功能是参与细胞膜的运输及扩散，tCho含量高低反映了乳腺上皮细胞的代谢水平，含量升高表明细胞膜合成增加或细胞增殖加快。乳腺癌细胞增殖旺盛，tCho 含量升高。乳腺癌tCho 峰位于3.14～3.34 ppm处，是一个含有多种胆碱化合物(如游离胆碱、磷酸胆碱、甘油磷酸胆碱)的广泛复合峰[13]，Stanwell 等[14]优化光谱采集后，将其定于3.22 ppm 处，并认为其信号来自于磷酸胆碱。在Bilal Ahmadani 等[15]的研究中，通过定性分析tCho 峰，对可疑乳腺病变中乳腺癌的诊断敏感度和特异度分别为90.62%和94.44%。尽管在上述研究中，定性分析tCho 峰诊断乳腺癌得到了较理想的诊断效能，然而1H-MRS 检测到tCho 峰并不是乳腺癌的特异性标志物，而可能是高代谢活性的指标，有研究表明[16]，在哺乳期妇女及某些良性肿瘤中也可能检测到tCho峰，因此tCho峰定性分析诊断乳腺癌特异性有限。

定性研究的局限性促使研究者进行定量研究。目前关于乳腺病变的tCho 峰定量研究分为半定量研究和绝对定量研究，半定量研究止于评估目标代谢物信号幅度，而绝对定量研究则根据所选参照物将目标代谢物信号幅度换算成具体含量。Sodano等[17]通过tCho定量评估，用于诊断乳腺癌的tCho阈值为0.8 mmol/L，敏感度＞95%。此外，有研究表明使用tCho 信噪比有助于区分乳腺良恶性病变，并且将tCho 信噪比≥2作为恶性肿瘤的诊断临界值，可以提高诊断准确性[18]。

2.3 1H-MRS联合其他序列诊断乳腺癌

除单独研究1H-MRS 对乳腺癌的诊断效能之外，目前更多研究探寻1H-MRS联合其他磁共振成像序列进行多参数成像对乳腺癌的诊断。1H-MRS 联合动态对比增强磁共振成像(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)诊断乳腺癌的敏感度和特异度均大于二者单独诊断乳腺癌时的敏感度和特异度。此外，1H-MRS显示出对DCE-MRI阴性乳腺癌的补充诊断能力，多项研究表明，在DCE-MRI阴性时，添加DWI和1H-MRS在确定乳腺癌的最终诊断中起着重要作用[13,19-20]。然而在另一项早期的研究中却得出了相反的结论，Aribal 等[21]提出结合DCE-MRI，DWI和1H MRS进行多参数成像不能改善，甚至可能降低乳腺MRI 的诊断准确性，也指出可以通过权衡降低敏感度来提高特异度，但还没有为这些技术的结合使用设置一个方便的算法。

3 1H-MRS对乳腺癌分期和预后评估的研究进展

3.1 肿瘤侵袭性评估

1H-MRS 可以提供乳腺癌生物学信息并预测肿瘤侵袭性。Galati 等[22]的研究结果显示，tCho 峰的存在与较高的肿瘤分级，较大的Ki-67 值和较大的病变大小之间的关联存在统计学意义，不过他们也指出此结论需要在标准化大规模研究中得到验证。除了tCho 之外，研究者也探寻了其他MRS 可检测到的标志物与乳腺癌生物学信息之间的关联。与雌激素受体阳性或(和)孕激素受体阳性患者相比，雌激素受体阴性或(和)孕激素受体阴性状态患者的脂肪分数较高，人表皮生长因子受体-2 阳性肿瘤的脂肪分数显著高于人表皮生长因子受体-2 阴性肿瘤[12]。乳腺恶性肿瘤组织中升高的甘氨酸、乳酸水平均与较差的预后相关，且高浓度的甘氨酸水平可能在人表皮生长因子受体-2 过表达的肿瘤中更为常见，Ⅲ级浸润性导管癌肿瘤组织中的乳酸浓度显著高于Ⅱ级浸润性导管癌[23-24]。

3.2 转移淋巴结评估

淋巴结转移情况的评价对于乳腺癌的分期和治疗意义重大，不仅可以降低淋巴结清扫术后的并发症，并且有助于选择最优治疗方案，非侵入性评价可以减少不必要的穿刺活检。研究表明[25-26]，在乳腺癌转移淋巴结中甘油磷酸胆碱、磷酸胆碱等代谢物水平显著增高，且转移淋巴结较正常淋巴结含有更少的不饱和脂肪酸，显示了1H-MRS 在检测转移淋巴结方面的潜力。同时tCho 水平与乳腺癌的淋巴结状态有关，在tCho＜2.4 mmol/L时，未发现转移性淋巴结[17]。

4 1H-MRS对乳腺癌新辅助化疗早期疗效评估的研究进展

4.1 传统MRI序列评估乳腺癌新辅助化疗早期疗效的局限性

新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是局部晚期乳腺癌的标准治疗方案，可以降低癌症的发展阶段，提高保乳手术的成功率，NAC 后病理完全缓解(pathological complete remission，PCR)的病人有更好的无病生存率[27]。监测乳腺癌患者对特定NAC 方案的早期治疗反应有助于避免无效化疗相关副作用并提高NAC 的成本效益。DCE-MRI 可评估肿瘤的大小和体积，这是用于评估NAC 后肿瘤反应的最常见指标。但是，仅使用DCE-MRI 评估治疗反应存在局限性。DCE-MRI可能会由于肿瘤周围坏死、多处分散的病灶或肿瘤炎性反应等原因导致高估了肿瘤大小，也可能由于某些化疗药物的抗血管作用、残留病灶很小的局部体积效应等原因导致低估了肿瘤的大小[28]，并且有研究表明，在NAC 后的首次随访中无法确定肿瘤大小的显著变化。DCE-MRI 的局限性促使研究人员探索其他MRI技术，如1H-MRS和DWI，以提高乳腺癌NAC反应监测的准确性。

4.2 1H-MRS评估乳腺癌新辅助化疗早期疗效的独特优势

1H-MRS将比DCE-MRI及DWI更早检测到NAC后肿瘤的早期反应，在六个治疗周期的NAC 中，第二个周期治疗结束后，1H-MRS 即可检测到肿瘤早期反应，并显示出对肿瘤最终反应的预测能力[29]。当有效的NAC 后肿瘤细胞遭到破坏，细胞增殖减少，代谢下降，tCho 水平降低，NAC 后有效组大部分表现为tCho 峰消失，部分表现为tCho 峰下降[30]。Bayoumi 等[27]测量NAC 前后胆碱信噪比，结果显示，NAC 后胆碱信噪比降低，PCR 与非PCR 之间胆碱信噪比下降截止点为1.95，同时联合1H-MRS 和DCE-MRI 进行综合评估预测NAC 后PCR 的预测准确性高达95.1%，远高于DCE-MRI 的预测准确性。也有研究表明，结合临床病理标准的tCho 基线测量可以预测曲线下面积较高的非PCR，且tCho 定量预测PCR 对三阴性乳腺癌更为敏感[31]。在一项对比研究中显示，1H-MRS 对乳腺癌患者PCR 的早期预测表现出与脱氧葡萄糖正电子发射断层显像相当的性能[32]。

在最近的研究中，Tong 等[33]运用MRS 对乳腺癌患者化疗相关的认知障碍进行了研究，发现脑内部分核团的某些代谢物浓度与认知障碍相关的部分临床评分量表具有相关性，如双侧后扣带回中N-乙酰天冬氨酸含量与听觉-语言学习测试评分变化呈正相关，同时联合能反映脑白质完整性的扩散张量成像，有望能早期准确评估化疗相关的认知障碍，从而可以更全面地对一个化疗方案做出评价。

5 不足与展望

(1)带电离子对比剂对1H-MRS 敏感度有不利影响，注射对比剂后得到的乳腺病变MRS 波谱图中的胆碱峰值会下降，从而影响乳腺癌诊断及NAC 后早期治疗反应的评估等。Kawai等[34]建议在注射对比剂之前进行图像采集，并尝试通过非对比增强图像(DWI 与脂肪抑制T2 加权序列结合)对病灶进行定位，但是35%患者的感兴趣区放置在了靶病灶之外。由于定位需求，目前大多数1H-MRS 研究是在对比剂注射后进行的，这意味着其敏感度可能欠佳。除此之外，影响1H-MRS 敏感度的因素还包括磁场强度及均匀性、设备压水、压脂性能等。(2)1H-MRS 空间分辨力低，小病灶内的tCho 很难被检测到，大多数乳腺癌1H-MRS 研究不包括小于10 mm 的病变，因此限制了1H-MRS 在表征小病变和早期乳腺癌诊断中的适用性[13]。(3)大规模定量测定tCho较困难，目前许多研究结论要在标准化大规模研究中得到验证存在困难，在短时间内，很难得到统一的诊断标准。在Bolan 等[35]进行的临床多中心研究中就提到由于在多中心临床实验中获取定量乳腺MRS 的技术挑战，只有28%的合格病例可用于主要分析，从而导致统计功效大大降低，使得他们的研究不足以准确评估早期MRS 测量预测NAC反应的能力。

尽管乳腺1H-MRS 研究尚有许多不足与困难，但从目前的研究看来，1H-MRS展示了降低多参数MRI图上可疑病变等级和对乳腺癌患者分期以改善患者管理的能力，具有对DCE-MRI阴性乳腺癌的补充诊断能力和评估乳腺癌NAC 后早期疗效的独特优势。将来如果能解决相关的技术难题，将使1H-MRS 应用前景更加广阔。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。