豨莶草药理作用研究进展

徐丽伟，徐 帅，王 菁，仕 丽*

（1.长春中医药大学附属医院肿瘤血液科，长春 130021；2.长春中医药大学，长春 130117）

豨莶草味辛、苦，性寒，归肝肾经，是收录在《中国药典》的常用中药之一[1]。辛能发散、苦能燥湿，因此，本药可以祛风湿、通经络、利关节；辛能发散能走窜，因此本药还可以用于治疗中风所导致的半身不遂；生用苦寒可以清热解毒。豨莶草在乡村可以用来喂猪，帮助其增长体重，因此民间又叫肥猪草，有些地域也称其为粘糊菜、黄花仔等。其药用部位为地上的部分，祛风除湿、通经活络。夏秋

两季花开期及花开前期均可采收，晒干切段，除去杂质，可生用或者酒蒸使用。广泛分布于吉林、河北、辽宁、甘肃、山西、陕西、浙江、安徽、湖北、四川、贵州、云南及西藏等多个省份，豨莶草味苦性辛寒，归于肝肾经。豨莶草的之名可以追溯到唐代，在《新修本草》中就对其已有著录，称气味与猪莶相近，故名之“豨莶草”。北宋时期的唐慎微在《证类本草》记载有豨莶丸可用以祛风除湿、通痹止痛，治疗风湿痹病、筋骨无力。清朝以后，医家延续了前人对豨莶草的重视，在《集验良方拔萃》中，恬素氏就通过使用豨桐丸来缓解由风寒湿邪引起的下肢酸软、活动不便等症状[2]。近年来，国内外学者对豨莶草的研究越来越重视，现代药理学证明，豨莶草对痛风性关节炎、脑卒中、慢性疼痛、高血压等疾病都具有较好的治疗作用。本研究对其功效方面进展做一综述。

1 化学成分研究

《中华人民共和国药典》2015年版收载豨莶草为菊科植物包括豨莶（SiegesbeckiaorientalisL.）、腺梗豨莶（SigesbeckiapubescensM.）、毛梗豨莶（SiegesbeckiaglabrescensM.）3类，现代药理研究表明豨莶草其主要成分为二萜和苷类。具有抗炎、抗风湿、免疫抑制作用、抗肿瘤及抗菌等药理作用[3]。

豨莶化学成分主要包括二萜及其苷类、倍半萜类、黄酮及其他类，其中二萜及其苷类成分被认为是豨莶草最主要的活性成分。腺梗豨莶化学成分主要包括二萜及其苷类、黄酮类及其他类。毛梗豨莶化学成分主要包括二萜及其苷类、倍半萜类、黄酮类及其他类。

根据古代相关文献记载，豨莶草通常只以嫩叶入药，粗茎等部位不入药，《本草图经》中明确提出应弃去其根、茎、花、实，只选取嫩叶入药。郝五四等通过采用HPLC方法测定多批市售合格豨莶草各部分的主要成分奇壬醇的含量，并通过HPLC－QExactiveFoucs方法分析，结果显示豨莶草叶中指标性成分奇壬醇含量最高，茎和枝中所含奇壬醇含量均达不到ChP的限量要求（0.05%），充分证明了豨莶草的主要活性成分存在于嫩叶中。

2 药理作用

2.1 抗炎镇痛

目前临床针对疼痛的治疗主要通过减少致痛物质在中枢或外周的产生和积累、阻滞痛觉信号的正常传递来缓解疼痛。近年研究发现豨莶草及其提取物对于疼痛的抑制作用，可以根据不同临床需求，在不同生物利用度的条件下进行不同的途径来给药。经皮给药能够对炎性和神经病理性疼痛产生缓解；其肠道给药可通过调节多种免疫因子释放以抑制炎性反应来治疗炎性疼痛，同时也可以对肿瘤细胞分裂产生抑制来达到治疗癌痛[4]。现代研究认为豨莶草抗炎生物活性成分主要为二萜及其苷类化合物，有研究表明豨莶酸的抗炎作用，可能是对诱生型一氧化氮合酶（iNOS） 和 COX-2蛋白起到抑制作用，从而减少了因机体受损所导致的相应组织释放多种细胞因子，抑制伤害性感受器的激活及痛觉敏化。冯佳等[5]采用尿酸钠结晶与脂多糖联合，通过刺激急性单核细胞白血病细胞（THP-1）源性巨噬细胞，建立痛风性关节炎炎症细胞模型；建立在细胞模型上的给药组以不同浓度（豨莶草醇提物300 μg/mL、200 μg/mL、100 μg/mL）来进行干预。采用 CCK-8法，在孔板中加入CCK-8溶液，用酶标仪测定吸光度值检测细胞活力；ELISA法，在细胞上清中加入检测抗体、链霉亲和素，使用酶标仪检测吸光度，计算细胞上清中白细胞介素-1β（IL-1β）的水平；qRT-PCR法，计算各组间mRNA表达水平，检测TLRs/NF-κB信号通路相关基因和 NLRP3 mRNA的表达；Western Blot法提取各组细胞总蛋白量，电泳分离，加入多克隆抗体稀释液，计算蛋白表达量来检测NF-κB、NLRP3、IL-1β蛋白的表达。结果与对照组比较，豨莶草醇提物的浓度对THP-1巨噬细胞活力均无明显影响（P＞0.05）；模型组的IL-1β水平明显升高（P＜0.05），TLRs/NF-κB信号通路相关基因及NLRP3 mRNA表达水平均明显上调（P＜0.05），NF-κB、NLRP3、IL-1β蛋白表达水平明显上调（P＜0.05）。与模型组比较，豨莶草醇提物组的细胞IL-1β水平明显降低（P＜0.05），TLRs/NF-κB信号通路相关基因及NLRP3 mRNA表达水平均不同程度下调（P＜0.05），NF-κB、NLRP3及IL-1β蛋白表达水平亦不同程度下调（P＜0.05）。结果提示豨莶草醇提物可能通过调控TLRs/NF-κB信号通路及抑制 NLRP3炎症小体活化，进而减少炎症因子的产生与释放，最终实现减轻痛风性炎症反应。罗琼等[6]给大鼠右后足跖皮下注入1%角叉菜胶0.1 mL致炎，分别涂上生理盐水、5%消炎痛软膏、豨莶草提取物，然后计算肿胀率及抑制率。结果显示豨莶草给药组与消炎痛组均有明显抗炎活性，炎症明显消退。在小鼠热痛反应试验中，与生理盐水组相比较，涂抹豨莶草后小鼠舐后足的时间被延长；在醋酸扭体反应试验中，与生理盐水组相比较，随着豨莶草浓度的提升，小鼠扭体的次数也逐渐下降。结果显示将豨莶草外用具有明显的抗炎、镇痛作用。董桦等[7]通过碘乙酸钠诱导构建膝骨关节炎（KOA）大鼠模型；将豨莶草高、中、低剂量组分别给予300 mg、150 mg、75 mg豨莶草提取物经口灌服，每日1次，模型组和假手术组每日经口灌服1.2 mL生理盐水1次，连续3周后进行组织学鉴定。采用Mankin评分，来评价其对关节软骨损伤程度。结果显示豨莶草不同剂量组Mankin评分均小于模型组，表明豨莶草提取物对膝骨关节炎大鼠的病理损伤具有改善作用。张建等[8]通过建立炎性肿胀、炎症性疼痛、扭体疼痛及脑卒中小鼠模型后，对进行由豨莶草、红花、川牛膝组成的豨红通络口服液低、高剂量干预，评估疼痛行为变化和脑组织病理损伤，结果显示随着豨红通络口服液天数的增加，醋酸诱导的小鼠扭体次数显著减少。将组织进行染色发现给予豨红通络口服液的小鼠，其神经细胞损伤以不仅得到了缓解，胶质细胞异常肥大也得到了有效控制。显示豨莶草口服液可改善脑卒中导致的脑神经细胞受损、胶质细胞的异常肥大和脑损伤引起的痛觉敏化，从而有效治疗中枢性神经病理性疼痛，起到镇痛的作用。

2.2 舒张血管作用

杨雅兰等[9]采用SD大鼠进行主动脉环的制备，按积累浓度法将豨莶草提取物加入，观察莶草提取（2～12 mg/mL）物对动脉环收缩的影响。结果显示，豨莶草提取物可以将主动脉环收缩状态进行抑制，具有舒张血管的作用。当用NO合酶抑制剂Nω-硝基-L-精氨酸（L-NNA）预处理血管，在豨莶草提取物低浓度时（1.99 mg/mL）其舒张血管作用明显削弱（P＜0.01），而在高浓度时则未见受到明显影响。结论为豨莶草提取物的舒张血管作用与促血管内皮细胞VECs合成NO作用有关。

2.3 抗血栓作用

血栓性疾病在临床上可以致残甚至致死，是比较常见的一种疾病。而抗血栓药物的作用机制，主要集中在从对血液流变学、凝血系统、抗凝系统、纤溶系统及对血小板的影响等几个方面进行研究。孟倩超等[10]对冰水肾上腺素血瘀模型动物，给予其口服腺梗莶草，通过放免测定等方法观察其对血小板聚集功能的影响。结果显示抗血栓组分能降低血瘀动物血小板的最大聚集率，表明莶草能降低血小板聚集。王永等[11]将比格犬随机分为4组，分别给予不同剂量的豨莶草胶囊作为剂量组和溶媒对照组，连续10周，末次给药后取血抗凝，测定各项指标，观察豨莶草胶囊对比格犬凝血功能的血液流变学关系。结果显示豨莶草胶囊组不仅可以降低比格犬血小板凝集率，还可降低比格犬的红细胞压积、全血粘度及血浆粘度，同时还可以加快血沉，其作用效果与浓度呈正相关，呈剂量依赖性。结论为豨莶草胶囊对血小板聚集具有抑制作用，除了抗凝作用，还具有抗血栓形成的作用。赵帅等[12]通过网络药理学，对豨莶草治疗缺血性脑卒中机制进行研究，豨莶草抗血栓的作用，是通过调节ITGA2B，F2，F10，ALB的表达，从而对血小板聚集的起到了抵抗作用。

2.4 抗肿瘤作用

无限性生长是肿瘤细胞的重要特征之一。因此，抗肿瘤药物也应具备生长抑制作用。抗肿瘤药物的研究应该建立在对肿瘤细胞生理特性掌握的基础上。汪建平等[13]通过进行培养和分离人宫颈癌细胞，之后加入不同浓度的豨莶草提取物，采用MTT法测细胞存活率，观察豨莶草提取物对细胞增殖的影响。之后对豨莶草不同提取部位的体外抗肿瘤活性进行筛查，并且对人宫颈癌细胞的体外抑制进行了效果上的评价，发现豨莶草的乙酸乙酯部位群和正丁醇部位群对肿瘤细胞有较强的杀伤作用，进而表现出较为显著的抗癌活性。本研究表明，豨莶草提取物的浓度在安全计量的范围之内，对宫颈癌细胞抑制作具有显著的敏感性，体外对人宫颈癌细胞有较高的抑制率。JUNSY等发现毛梗豨莶对人乳腺癌细胞CF-7 和MDA-MB-231具有诱导凋亡作用。

2.5 钙通道阻滞作用

钙是生物必需的元素，钙离子参与细胞多种重要功能的调节，是细胞的重要信使，钙离子不仅参了神经递质的释放与心脏的起搏，就连血管平滑肌细胞钙通道的兴奋-收缩耦联等生理上的活动也都需要钙离子的参与。因此钙离子通道十分重要，尤其是维持细胞和器官的重要生理功能。中草药在参与钙通道阻滞的作用上，也有着不可忽视的作用。苏金平等[14]通过使用大鼠离体胸主动脉环法，观察黄芩、牛膝、杜仲、山楂、豨莶草五种中草药对血管平滑肌细胞钙通道的影响。结果显示黄芩、牛膝、杜仲、山楂、豨莶草这五种药材均能不同程度的抑制去甲肾上腺素诱导的细胞外钙离子内流增加导致的血管收缩（即外钙依赖性缩血管作用）；其中黄芩还能显著地抑制去甲肾上腺素的内钙依赖性缩血管作用（P＜0.01）；而豨莶草却能增强去甲肾上腺素的这种缩血管作用（P＜0.05）。由于中药是多种化合物共同组成的，每种药材所含的成分也并非单一，而是十分复杂。相对成分固定的西药提取物而言，中药的功效往往不是某一种或两种机制发挥作用的结果，而是多种机制共同参与，共同相互影响而产生了某一种特定的作用。因此，在钙通道阻滞作用方面的机制，我们还需要进一步做更深入研究以明确其机理，找到其最本质的功效。

2.6 促皮肤创伤愈合

成纤维细胞在损伤的刺激下,能够分裂增生受损处的成纤维细胞，能够构成肉芽组织的主要成分，产生基质和胶原，从而对皮肤的创伤愈合产生促进作用。罗琼等[15]在体外培养乳鼠真皮成纤维细胞，分别加入了不同浓度的豨莶草提取物，通过MTT法观察其对细胞增殖的影响，结果显示在豨莶草提取物浓度为50～200 ug/mL时对成纤维细胞的增殖作用显著；通过制备大鼠切除伤模型，将豨莶草提取物外用，通过对大鼠实验性创伤部位的修复作用进行观察，结果显示外涂豨莶草甲醇提取物对创伤具有一定的修复作用。结论为豨莶草可以缩短伤口的愈合时间，对伤口愈合具有促进的作用，其促修复作用在某种程度上与促进成纤维细胞的增殖相关。

2.7 免疫抑制作用

免疫抑制是指对抗原刺激所产生的以排除抗原为目的的生理过程的抑制作用。免疫反应过程不是单一的，而是涉及多种免疫细胞间的相互作用。钱瑞琴等[16]使用福氏完全佐剂制备，建立免疫性关节炎大鼠模型，观察豨莶草活性部位对佐剂性关节炎大鼠淋巴细胞增殖反应、IL-1、IL-2活性的影响。结果显示大鼠模型实验组大鼠与对照组进行比较，有显著的差异性，具有统计学意义（P＜0.01），表明豨莶草可以增强佐剂性关节炎大鼠的T细胞增值功能，从而改善大鼠的免疫状态；也证实豨莶草可以抑制IL-1活性，促进IL-2的活性。邵南齐等[17]通过采用碳粒廓清法、溶血素抗体测定法、耳廓肿胀法检测豨莶草对小鼠单核吞噬细胞吞噬功能、溶血素抗体生成（HC50）、迟发型超敏反应以及胸腺指数和脾指数研究豨莶草对正常小鼠免疫功能的影响，结果显示豨莶组与空白组的差异显著。实验结果表明豨莶草颗粒对小鼠的免疫功能具有影响，包括免疫器官的发育、非特异性免疫功能和特异性体液免疫以及细胞免疫功能，都可以起到抑制作用。为豨莶草临床上用于治疗自身免疫病打开了一扇新的大门，提供了有力的理论支持。

2.8 镇静催眠作用

镇静催眠药需要较好的亲脂性才可以通过血脑屏障进入脑组织，对中枢神经系统发挥镇静催眠的作用。相比较于西药的多种不良反应，具有镇静作用的中药具有更多的优点，其疗效持久，且副作用相对更少，不易产生依赖性，已经得到了广泛关注。豨莶草中主要含有的化学成分为萜类，而萜类化合物大多亲脂性很好。李清等[18]将50只小鼠随机均分为空白组、艾司唑仑组（0.4 mg/kg）和豨莶草提取物低、中、高剂量组（400 mg/kg、800 mg/kg、1 600 mg/kg），通过旷场实验、阈上剂量和阈下剂量戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠实验，分别观察豨莶草提取物对小鼠自主活动、入睡潜伏期、睡眠持续时间和入睡比例所产生的影响。结果相比于空白组，豨莶草提取物（800 mg/kg、1 600 mg/kg）不仅可以明显减少小鼠自主活动次数（P＜0.01），并且可以延长睡眠持续时间（P＜ 0.05），还可以提高注射了阈下剂量戊巴比妥钠小鼠的入睡比例（P＜0.05，P＜0.01）。结果显示豨莶草提取物对小鼠的神经系统具有良好的的镇静与催眠作用，豨莶草的镇静催眠作用与艾司唑仑相比较，优点更为显著。

2.9 降血糖作用

李志勇[19]采用链脲佐菌素大鼠高血糖模型，动态观察豨莶草水提物、醇化物对模型动物的血糖、进食量和饮水量的影响。结果表明，豨莶草的水提物、醇提物均对链脲佐菌素引起的动物高血糖有治疗作用，并可对抗其引起的血糖升高；将胰岛素注入大鼠体内来观察糖尿病大鼠胰岛素敏感性。结果表明，豨莶草可以不同程度的提高链脲佐菌素致糖尿病大鼠胰岛素敏感性。在进行糖耐量和胰岛素抵抗作用的试验中，结果为豨莶草能不同程度的改善链脲佐菌素致糖尿病大鼠胰岛素抵抗作用。

2.10 毒性

中药的毒性是人们长久以来最担心的一个问题，其中部分中药是具有毒性的，比如临床上常见的关木通、马钱子、黄药子、附子等，在使用上就尤为注重剂量的把控。关建红等[20]将豨莶草水煎液浓缩烘干后加水溶解，加于活性炭柱用水洗脱后灌胃给药，观察水洗脱液对小鼠的急性毒性反应。结果显示在有毒中药的指标中，豨莶草水洗脱液部位有三项符合，因此豨莶草可以归属在有毒中药，与《药典》中的无毒是相违违背的。同时这也是在提示临床应用中，对于豨莶草水煎液的毒性作用我们不可忽视，剂量的选择上也要慎重。李杰等[21]通过水洗脱部位致大鼠肺损伤，应用H-NMR代谢组织学技术分析大鼠血清和肺组织中内源性代谢产物的动态变化，寻找肺损伤的敏感标志物证实丙酮酸代谢和谷氨酸代谢等代谢通路紊乱与肺损伤有密切关系，豨莶草致肺损伤的过程主要使大鼠肺脏发生能量代谢异常、氧化应激损伤等。

3 小结

通过收集分析和整理近20年有关于豨莶草的文献，可以看出学者们对于知识的钻研求真精神。豨莶草一味药，通过大家的不断努力，已经分离出并鉴定了它的多种化合物成分，其主要抗炎生物活性成分是二萜类及其苷类化合物。豨莶草化学成分复杂多样，它的药理活性以及临床应用还有很多值得我们去挖掘去探索的地方。随着科学技术的飞速发展与日新月异，实验方法不断改进，我们有信心对豨莶草的开发研究进入更深层的领域。