多模式MRI 组织窗指导急性缺血性脑卒中病人再灌注治疗的临床研究

王艳玲,孙 刚,周志凌,王亮亮,胡胜荣,丁春玲

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)、冠心病、癌症并列成为威胁人类健康的三大疾病,AIS具有高发病率、高致残率、高病死率的特点,且发病年龄也趋于年轻化[1]。尽早使阻塞血管再通、恢复脑组织灌注、挽救更多的缺血半暗带是AIS 再灌注治疗的目的,重组组织型纤溶酶原激活物(r-tPA)静脉溶栓是其治疗的有效方法,但因传统时间窗(发病时间≤4.5 h)的限制,使部分病人无法采用溶栓治疗,导致临床溶栓的血管再通率较低[2-3]。有研究表明,评估脑组织缺血缺氧后病理生理改变的组织学时间窗(即组织窗)判断溶栓可以使病人获益[4]。近年来,多模式磁共振成像(MRI)包括弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)、液体衰减反转恢复序列(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)、动脉自旋标记(aterial spin labeling,ASL),均可以评估AIS病人的病情进展及缺血半暗但研究发现DWI-FLAIR 存在缺陷[5]。因此,本研究将DWI-FLAIR 与DWI-ASL 指导AIS 再灌注治疗,评估多模式MRI 组织窗在AIS 再灌注治疗中的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年5 月—2018 年5 月苏州市高新区人民医院收治的发病时间在4.5～9.0 h 的AIS 病人50 例为研究对象,按照是否接受溶栓治疗分为溶栓组和非溶栓组。溶栓组28 例,男18 例,女10例;年龄(60.34±10.12)岁;发病至就诊时间为(6.97±1.67)h;美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分为(11.20±2.11)分。非溶栓组22 例,男13 例,女9例;年龄(61.34±10.14)岁;发病至就诊时间为(7.01±1.69)h;NIHSS 评分为(12.35±2.21)分。两组病人一般资料比较,差异均无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 诊断标准 为首次发病且经多模式MRI 证实,发病时间为≤9 h,符合全国第四届脑血管病会议制定的诊断标准[6]。

1.3 纳入标准 ①在起病时间4.5～9.0 h内症状与AIS 相符的病人;②年龄18～80岁;③病人入院时已完成CT 平扫,包含DWI、磁共振血管成像(MRA)、三维准连续式动脉自旋标记(3D-pcASL)、磁敏感加权成像(SWI)、FLAIR、T2 加权成像(T2WI)扫描,DWIFLAIR 与DWI-ASL 提示存在缺血半暗带;④入选低灌注体积/梗死核心＞1.8 且核心梗死区域体积≤70 mL的病人;⑤入院时NIHSS 评分[7]＜25 分;⑥临床资料完整者。

1.4 排除标准 ①病人对侧颈内动脉(ICA)和/或大脑中动脉(MCA)有闭塞或严重狭窄;②病人入院影像学检查显示有颅内出血;③病人有既往脑卒中病史[改良Rankin 量表(mRS)评分≥2 分],或合并有肿瘤、感染、脱髓鞘等其他脑损伤;④病人存在出血转化(hemorrhagic transformation,HT)高危因素,包括高龄、高血压、糖尿病、心房颤动、大面积脑梗死、抗凝治疗及抗血小板治疗等;⑤病人不能耐受MR 影像检查或因伪影而影像质量较差者。

1.5 检查方法 病人入院常规CT 平扫,识别有无颅内出血,无出血的病人行MRI 检查。MR 检查使用美国GE 360-1.5 T 超导磁共振成像仪,8 通道相控头颈线圈。优化扫描参数:DWI、3DTOF-MRA、3D-pcASL,对于病人耐受性好的进行FLAIR、SWI,扫描范围为颅底至颅顶,重复时间(TR)37.4 ms,回波时间(TE)22.9 ms,视野(FOV)24 cm×24 cm,矩阵416×320,层厚2 mm,无间隔,采集次数1 次,激励次数(number of excitation,NEX)为0.70次,反转角20°。3D-ASL扫描参数:TR 5 369 ms,TE 10.5 ms,FOV 24 cm×24 cm,NEX 3 次,标记后延迟时间1 500 ms、2 000 ms、2 500 ms。由两名神经放射医师共同阅片,以两人意见一致为最终结果。图像处理分析:①数据处理,应用GE AW4.6 后处理工作站Functool 应用软件,分别将DWI、ASL 数据传输至GE AW4.6 工作站;②缺血半暗带评估,由两名神经放射医师分别将Functool 软件处理后得到表观扩散系数(apparent diffusion coefficients,ADC),结合DWI 选择多个感兴趣区(region of interest,ROI),进行3 次测量后取平均值,得到ADC 的平均值。选取ROI 采集脑血流量(cerebral blood flow,CBF),对比同层镜面区CBF 值后得出相对应的脑血容值(cerebral blood volume,CBV)。

1.6 治疗方法

1.6.1 非溶栓组 采用常规治疗,包括神经营养、脱水降颅内压、维持病人体内水电解质平衡、抗凝、抗血小板;若病人有高血压、糖尿病、高脂血症需进行降压、降糖、降脂基础治疗,待病情稳定后进行康复训练。

1.6.2 溶栓组 在非溶栓组治疗基础上进行再灌注治疗。具体方法:使用r-tPA(北京爱德药业有限公司),一次用量0.9 mg/kg,最大剂量＜90 mg,先将总剂量的10%于1～2 min 静脉注射,剩余剂量1 h 内持续静脉输入,24 h 后若无禁忌证则给予血小板及神经保护剂治疗。血管内治疗方法:在血管内介入治疗前,应快速行脑血管病变侧的造影,进一步观察血管狭窄或闭塞的部位。根据术者的经验及病变特点与病人的情况,选择血管内机械开通或血管成形术。术后闭塞远端血流达到2b/3 级再通。

1.7 疗效标准及预后评估方法 7 d 后采用NIHSS量表、Barthel 指数(BI)评估两组临床疗效;90 d 后采用BI、mRS 与颅内出血发生率评估两组预后情况。

1.8 统计学处理 采用SPSS 19.0 统计软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验;计数资料采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床治疗效果及预后情况比较 溶栓组治疗后7 d NIHSS 评分、90 d mRS 评分均低于非溶栓组,治疗后7 d、90 d BI 评分均高于非溶栓组,差异均有统计学意义(P＜0.05)。两组颅内出血发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。详见表1。

表1 两组临床治疗效果及预后情况比较

2.2 AIS 病人多模式MRI 特征 AIS 病人脑部缺血病灶已形成,缺血病灶区ADC、CBF、CBV 明显低于健侧成像区(P＜0.05)。详见表2。

表2 健侧成像区与缺血病灶区ADC、CBF、CBV 比较( ±s)

表2 健侧成像区与缺血病灶区ADC、CBF、CBV 比较( ±s)

部位 ADC(×10-10m2/s)CBF[mL/(100 g·min)]CBV(mL)健侧成像区 15.90±4.24 44.73±9.85 3.17±1.02缺血病灶区 5.74±1.13 15.08±2.35 1.03±0.24 t 值 2.677 4.544 3.016 P 0.009 ＜0.001 0.003

2.3 溶栓组多模式MRI 特征 溶栓组28 例,死亡3例,生存25 例。生存病人ADC、CBF、CBV 均明显高于死亡病人(P＜0.05)。详见表3。

表3 溶栓组不同预后病人ADC、CBF、CBV 比较( ±s)

表3 溶栓组不同预后病人ADC、CBF、CBV 比较( ±s)

预后 例数 ADC(×10-10m2/s)CBF[mL/(100 g·min)]CBV(mL)生存 25 11.21±3.05 43.11±4.32 3.12±0.87死亡 3 5.16±1.08 14.50±3.66 0.99±0.20 t 值 3.113 4.126 5.018 P 0.002 ＜0.001 ＜0.001

2.4 多模式MRI 对AIS 的诊断评估效能 受试者工作特征曲线(ROC)分析显示,DWI-FLAIR 对AIS 诊断的ROC 曲线下面积(AUC)为0.901,ASL-DWI 的AUC为0.856,二者对AIS 均有较好的诊断评估效能。详见图1。

图1 DWI-FLAIR 与ASL-DWI 对AIS诊断的ROC 曲线图

3 讨 论

近年来,随着多模式MRI 技术的发展,使人们充分了解了AIS 病人的临床特征,其中DWI 可早期发现脑梗死的核心区域,FLAIR 与ASL 可分辨脑部血流动力学的特征。因此,通过DWI-FLAIR 与ASL-DWI 显示影像的不匹配可发现是否存在可以挽救的脑“组织窗”和缺血半暗带[8]。指南推荐:AIS 的再灌注治疗静脉溶栓时间窗是4.5 h[9],大脑前循环急性大血管闭塞机械取栓治疗的时间窗是6 h[10]。参照指南的标准,急诊就诊的AIS 病人中仅有6.3%的病人可以接受静脉溶栓治疗[11],仅有12%的AIS 病人接受机械取栓治疗[12],约20%的醒后脑卒中(不知道脑卒中发作时间)病人不能进行再灌注治疗[13],20%以上的病人存在无效再通,16%的病人可能存在有害再通[14]。

传统时间窗限制了可以接受溶栓治疗的比例。采用多模式MRI 发现存在DWI-FLAIR 不匹配的AIS 病人在发病4.5～9.0 h 经过溶栓治疗后脑组织梗死面积仍可以缩小,使梗死区域的再灌注率提高,改善预后。2019 年5 月澳大利亚的Ma 等[15]报道了EXTEND 试验结果,该试验假设对于脑卒中发作后4.5～9.0 h 或醒后脑卒中的病人,如果脑梗死体积较小同时存在不匹配的大片低灌注区,此时采用阿替普酶静脉溶栓是有益的。2019 年7 月澳大利亚的Campbell 等[16]在Lancet上刊登了系统性综述和个体化病人数据的Meta 分析结果,目的在于验证如下假设:对于进行了CT 灌注或MR 灌注检查的发病4.5～9.0 h 或醒后脑卒中病人,静脉给予阿替普酶能够改善病人预后。虽然该研究结果显示阿替普酶组症状性脑出血的比例更高,但是这并不能抵消静脉溶栓的总体获益。

多模式MRI 技术可以显示AIS 病人脑血管的基础病变、侧支循环、缺血耐受情况等,可以真正反映出治疗的时间窗。在病理生理状态下,DWI 高信号显示细胞毒性水肿导致的水分子布朗运动受到限制,脑梗死发生数分钟后就可显影,而FLAIR 在此阶段未出现异常信号,即一部分醒后脑卒中病人存在着DWIFLAIR 不匹配[17],而这种不匹配的病人是可以行再灌注治疗的。ASL 技术是一种无须对比剂的新的脑灌注成像方法,有学者提出DWI/ASL 错配可以探测缺血半暗带的存在[18]。本研究将多模式MRI 的DWI-FLAIR与ASL-DWI 的双不匹配技术用于评估病人梗死部位脑缺血的病理生理情况(是否达到血管源性水肿程度,可间接评估发病时间)与是否存在缺血半暗带[19],采用这一技术对28 例接受溶栓治疗的病人进行再灌注治疗,溶栓组治疗后7 d NIHSS、90 d mRS 评分均低于非溶栓组,治疗后7 d、90 d BI 得分均高于非溶栓组(P＜0.05)。说明有些AIS 病人虽然发病时间较长,但由于存在侧支循环、脑组织血流储备、缺血耐受性较好等情况,再灌注治疗后血管再通率高,使临床更多病人获益,也提示DWI-FLAIR 与ASL-DWI 不匹配指导静脉溶栓治疗是安全的、有效的,对其诊断有着较高的指导意义。多模式MRI 发现AIS 病人ADC 明显降低,血液灌注对ADC 值的影响很大,当病人脑部病灶形成后,血液灌注量急剧下降,机体水分子扩散缓慢,ADC 值明显降低。DWI-FLAIR 与ASL-DWI 对AIS 均有较好的诊断评估效能。经过溶栓治疗后,生存病人ADC、CBF、CBV 均高于死亡病人,说明多模式MRI 对AIS 溶栓的治疗效果具有重要的评估价值。

本研究的创新点在于:①扩大了AIS 病人再灌注治疗的适宜人群(纳入了发病时间超过4.5 h,但未超过9 h 的AIS 病人);②多模式MRI 组织窗指导再灌注治疗显著提高了AIS 的治疗效果;③关注了梗死速度对缺血半暗带影响。局限性在于:①样本量较少,病例主要集中在亚急性期脑梗死,缺少急性期病例,数据采集用观察的方法使得对一些灌注轻度异常改变病人的判断带有一定主观性,有待进一步研究;②在DWIFLAIR 与ASL-DWI 双不匹配的情况下,是否可联合MRA 序列组合对脑组织的病理生理及缺血半暗带进行指导性的治疗尚未进行研究;③本次研究未纳入发病时间在3 h 以内或超出24 h 的病人。

综上所述,DWI-FLAIR 与ASL-DWI 应用影像学组织窗口可进一步扩大再灌注治疗病人的比例,使更多的病人从中受益。