卒中缺血性半暗带功能磁共振成像评估的研究进展

陈扬，张婧，陈芬，丁杏，陈昆涛

据世界卫生组织统计，每年全世界约有1500万人患卒中[1]，其中约500万人死亡，另有500万人遗留永久残疾。由供应大脑相应区域的血管阻塞引起的急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）占所有卒中类型的87%[2-3]，由于脑组织血液供应突然中断，继而引起神经功能障碍和脑组织损伤。最严重的低灌注脑组织形成不可逆损伤（梗死）的核心，梗死核心周围有一部分区域灌注降低，细胞电活动停止，但其基本能量代谢仍能维持，该区域称为缺血性半暗带。如果不能及时恢复脑灌注，梗死核心可能会随着时间的推移扩大到半暗带区域[4]，造成不可逆损伤。近年来，缺血性半暗带一直是缺血性卒中研究的中心，而功能磁共振成像技术的发展，使临床可以从水分子扩散、血流动力学、氧合水平、pH值、代谢等方面对缺血性半暗带进行评估，例如，使治疗时间窗延长，为再灌注治疗提供了全面的影像学支撑，这对于临床治疗及评估具有重要指导意义。本文对近年来功能磁共振成像评估缺血性半暗带的研究进展进行综述，旨在为卒中患者的评估和治疗计划提供影像学支撑与指导。

1 DWI/PWI融合不匹配图像

目前，DWI是卒中发作最初的几小时描述梗死范围和大小的最敏感和最具体的手段，可用于描述梗死核心体积[5]。PWI可以使用对比增强或非对比方法来描述病灶缺血的严重程度，并被用于描述缺血性半暗带外周带[6]。当DWI核心梗死区域小于PWI低灌注区域时，其体积的差异区域组织灌注降低但尚未发生细胞水肿，即DWI/PWI病变不匹配区。根据其组织特异性及血流动力学改变，有研究表明DWI检测梗死核心体积在发病3 h及6 h检测核心缺血组织的敏感性达到73%～92%、95%～100%[7]，PWI检测发病6 h内缺血性半暗带组织的敏感性为95%，特异性为100%[8]，因此，DWI/PWI病变不匹配被假定为一种缺血性半暗带“金标准”，以判断卒中患者在延长的时间窗内能否进行再灌注治疗[9]。在缺乏血流灌注的情况下，异常信号可能从最初的DWI的小范围延伸至范围较大的PWI缺血边界，提示梗死核心灶扩大。尽管DWI和PWI已被广泛使用，但DWI/PWI病变不匹配的现象并不能同缺血组织存活的异质性相统一[10]。DWI/PWI不匹配可能不仅包含缺血性半暗带组织和良性缺血组织（有良好的侧支循环供应，梗死风险低），还有可逆的弥散受限病变。研究表明，缺血性损伤的灌注阈值因性别、年龄和组织类型而异[11]。PWI通常高估了缺血性半暗带组织的实际范围，包括不太可能梗死的轻度良性缺血区域[12]，原因是PWI单一测量脑血流量，不测量氧代谢和神经元代谢，因此不能全面反映疾病的病理生理学。另外，尽管DWI所示病变确实表明细胞损伤，但实际存在由三磷酸腺苷和乳酸水平及脑氧代谢率共同组成的分级代谢紊乱，可能包含部分缺血性半暗带组织[13]；部分学者通过现有的证据认为DWI存在梗死体积转折点，即异常信号体积大于一定程度（多为70 mL）后再通也预后不佳，甚至造成缺血再灌注损伤导致病情加重[14-15]，可能意味着缺血性半暗带的消失及再灌注预后不良，所以视DWI梗死体积≥70 mL的患者为静脉溶栓的排除标准。与上述观点不同，Tisserand等[16]发现，发病4.5 h内脑中动脉区域卒中患者静脉溶栓治疗后，病变DWI梗死体积≥70 mL的患者DWI逆转率可达22%，但治疗有效性与治疗时间关系紧密；由于缺少随访和未经治疗对照组的比较，其准确性还有待进一步研究。综上所述，DWI所示病变在早期溶栓后部分是可逆的，即使在DWI所示病变较大的情况下也有可能通过治疗受益。因此，PWI/DWI病变不匹配是否可以作为缺血性半暗带“金标准”值得深究。

2 弥散张量成像

弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是DWI的延伸，其可以定量分析水分子在不同方向上的各向异性。DTI衍生指标包括各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、平均扩散率（mean diffusivity，MD）、纯各向异性（pure anisotropy，q）、扩散量（diffusion magnitude，L）、表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）、轴向扩散率（axial diffusivity，AD）和径向扩散率（radial diffusivity，RD）。Chiu等[17]通过大鼠永久性大脑中动脉闭塞后的DTI数据，发现FA在缺血性半暗带及缺血核心1 h内反常升高约10%，随后下降，异常升高可能是由于FA和q与L的比率呈正比，L值的减少较大，而q值的减少较小所致，为早期缺血性微结构损伤而并未造成细胞完整性破坏提供影像学依据，但FA在区分良性缺血组织及缺血性半暗带上表现不足；MD、AD和RD的持续性下降与q和L相似，且在缺血性半暗带区前90 min幅度最大，表明细胞膜完整性持续破坏，导致方向扩散率丢失，且在区分良性缺血组织与缺血性半暗带组织中表现出较高的准确性。Kuo等[18]利用DTI衍生指标，首次通过机器学习法成功区分大鼠缺血性半暗带及梗死核心区，进一步证实其实用性。Berndt等[19]通过研究卒中患者经过治疗后缺血性半暗带内灰质的信号改变，测量梗死侧缺血性半暗带的MD值，并将其与对侧非梗死侧相应体素的MD值进行比较，发现MD值在再灌注治疗早期降低，这可能是因为凝块碎片和微栓塞进入闭塞的脑组织，继而影响挽救的缺血性半暗带组织内的微结构，造成再灌注损伤，而随着时间的推移，MD值升高，表明缺血组织灌注得以恢复，其动态检测缺血性半暗带的能力得到肯定。但随着急性卒中的发展，血脑屏障破坏会继发血管源性水肿，导致整个大脑病变区游离水（free water，FW）增加，影响病变本身的观察。FW-DTI作为一种新模型可量化和去除细胞外FW的影响，有学者将其应用于阿尔茨海默病[20-21]、帕金森病[22]和抑郁症[23]等患者的研究，在探究白质纤维束完整性与之预后的相关性时，发现FW-DTI具有更高的敏感性和组织特异性，且更符合病理变化。笔者暂未发现FW-DTI应用于缺血性半暗带的相关文献，但其更高的组织特异性对于区分梗死核心与缺血性半暗带可能带来更高的准确性，为指导临床精准治疗，其应用价值值得研究。

3 动脉自旋标记

ASL是一种非对比、无创灌注成像方法，可定量测量脑血流量，识别AIS患者的缺血性半暗带组织。ASL通过对上颈部的血液进行磁性标记来创建内源性血液示踪剂，在短暂延迟后进行脑成像，从而提供定量的脑血流量图[6]。必要时ASL可以连续重复，清晰地描绘组织再灌注。Gopinath等[24]将ASL灌注不匹配成像应用于35例急性卒中患者中，对比ASL灌注不匹配区与使用对比剂的动态磁敏感对比（dynamic susceptibility contrast，DSC）灌注不匹配区，发现约71%的患者缺血性半暗带检出率相符合，通过对比发现，ASL灌注不匹配识别较大面积或大脑中动脉区域性梗死造成的缺血性半暗带组织与DSC灌注不匹配具有良好的一致性。Zhang等[25]对80例单侧大脑中动脉末端严重狭窄或闭塞的AIS患者进行研究，通过DWI-ASL融合图像区分核心梗死区及缺血性半暗带区，比较缺血性半暗带区和对侧正常大脑组织脑血流量，其鉴别三者的能力表现出极高的灵敏度，并在皮质和皮质下区域发现了爬行状的高灌注信号，提示侧支循环的存在，但特异性及分辨率较低，联合T2FLAIR从结构上进行对比，能减少由于低分辨率所带来的组织精确度的缺陷。研究利用ASL相关参数对比证明了缺血性半暗带延迟灌注程度与侧支循环之间呈正相关，且发现颅内大血管狭窄和闭塞的患者更可能出现侧支循环[26-27]，提示大血管邻近缺血性半暗带有延长治疗时间窗的可能，但仍需扩大样本验证。

综上所述，ASL对缺血性半暗带的判定及侧支循环的识别表现出较大的前景，并证明了二者的一致性；但ASL对于小的缺血灶不敏感，且空间分辨率低；另外，如果磁化的流动血液到达缺血组织之间存在长时间延迟，或受到骨显像相关伪影造成的红细胞磁化不佳影响，则会出现信号丢失的问题。

4 脑血氧代谢的功能磁共振成像研究

4.1 静息态功能磁共振成像 静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs fMRI）通过测量血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent，BOLD）变化[28]，从而估计出氧摄取分数（oxygen extraction fraction，OEF），并进行缺血性半暗带的评估。通过BOLD信号测量的低频波动（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）幅度，已被证实反映了潜在的神经血管活动[29]，但绝对ALFF易受个体异质性影响。Tsai等[30]通过比较梗死核心区、缺血性半暗带及正常脑组织相对ALFF值发现，相对ALFF值更符合组织病理生理变化；其中缺血性半暗带的相对ALFF值并不严格＞1或＜1，与卒中发作后持续时间呈负相关（r=-0.588，P=0.044），这可能与缺血组织随时间从正常到梗死的病理变化相对应。Khalil等[31]对15例血管闭塞性急性卒中患者，在卒中症状发作24 h内及24 h后各行rs fMRI检查并生成BOLD延迟图，发现初期病灶呈“融冰”样由中心高信号到外周区逐渐递减，再灌注治疗后部分患者仅中心带保留少许高信号，进一步验证了BOLD延迟技术不仅可识别缺血性半暗带，且能提供再灌注动态信息，敏锐地捕捉到血管部分再通而再灌注不完全的情况；但是，由于采集时间长、患者配合度差以及易受磁场强度和均匀性的影响，给临床推广造成了困难。Hu等[32]首次分析提出了“低灌注空间独立成分”（hypoperfusion spatially independent components，HICs）技术，其可以消除功能磁共振成像非神经元信号参与，如头部运动、大血管搏动和扫描仪不稳定性，并通过临床证明该空间模式类似于DSCMRI描绘的延迟灌注区域，即使在患者过度运动的情况下也能检测到这些HIC，并在组织再灌注后消失；但数据分析复杂，需具备较强的专业能力，且该研究目前样本量较少，未来还需更多研究支持。

4.2 磁敏感加权成像及定量磁化率成像 SWI通过不同组织的磁化率差异进行成像，是一种无创的MR BOLD序列成像，可用于评估缺血性半暗带[33]。在AIS发作期间，核心梗死区周围具有梗死风险的缺血脑组织处于低灌注状态，血流速率慢，OEF增加，血液中脱氧血红蛋白比例升高。SWI在最小密度投影上表现为相应区域静脉增粗、增多。Wang等[34]回顾性研究52例急性卒中患者，以DWI显示的细胞毒性水肿的小范围和SWI显示的低信号静脉的大范围为错配区，并用DWI-PWI错配区评估缺血性半暗带，发现DWI-SWI失配检测缺血性半暗带的能力与DWI-PWI相似；Bhattacharjee等[35]通过开发DWI-SWI自动分割缺血性半暗带组织感兴趣区域（region of interest，ROI）框架来计算SWI缺血性半暗带体积，DWI-SWI失配率对缺血性半暗带进行自动定量评估的性能与DWI-ASL/PWI失配率相当，且在没有灌注序列的情况下将扫描时间减少17%。因此SWI可以在不使用对比剂的情况下识别缺血性半暗带组织。然而，由于SWI不提供磁化率的定量测量，对于动态监测缺血性半暗带组织缺乏敏感性；且SWI检测缺血性半暗带的准确性亦会受到静脉方向和成像参数的影响[36]。

定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）可以作为SWI的定量版，通过静脉结构和脑组织之间的磁化率差异测量OEF值，以此评估缺血性半暗带组织[37]。Uchida等[38]利用QSM生成的OEF图来推测缺血性半暗带的体积，对比作为血氧代谢识别缺血性半暗带的“金标准”，即氧-15正电子发射断层扫描（oxygen-15 positron emission tomography，15O-PET）的OEF值，并对比DSCPWI所测量的缺血性半暗带体积，发现三者结果具有很好的一致性。研究表明QSM有利于动态监测缺血性半暗带组织变化[39]。综上，QSM应用于缺血性半暗带组织具有良好前景，但目前相关文献量及研究样本量均较少，未来仍需进一步探究。

5 酰胺质子转移成像

在AIS发作期间，血糖和氧代谢异常会改变组织pH值。酸中毒与缺氧、缺糖有关，是缺血组织能量代谢异常的替代标志，事实上，pH值是组织缺血缺氧最先发出的信号之一[40]。酰胺质子转移（amide proton transfer，APT）加权成像是化学交换饱和转移（chemical exchange saturation transfer，CEST）MRI的一种特殊形式，通过高度依赖于pH值的内源性蛋白质肽键中可交换酰胺质子（-NH）与组织水之间的化学交换，可以检测组织移动蛋白和肽的MRI信号，已开发用于pH成像。Heo等[41]研究表明APT成像所描绘的pH值图可以将扩散/灌注病变不匹配细化为基于酸中毒的半暗带（灌注和pH值同时下降）和良性低灌注（低灌注组织，pH值变化很小）。这种额外的pH值敏感代谢分析与扩散和灌注MRI相结合可能改善对组织预后的预测，并最终帮助指导治疗。但APT定量技术较多，为临床选择带来了困难：Msayib等[42]比较了6种不同的APT定量技术，并进一步研究了3池和4池Bloch McConnell基于模型的APT定量之间的差异，表明尽管4池模型在生物学上更准确，但是3池模型更有利于描述缺血性半暗带。Yu等[43]研究发现APT成像可以作为缺血性卒中患者接受支持治疗后恢复情况的动态指标；表明APT成像在评估缺血性卒中疗效方面的潜力。然而，常用的pH值加权图像容易受到非pH值特异性的协同弛豫和磁化转移的影响。为了纠正与pH值无关的背景异质性，新的算法磁化转移和弛豫归一化酰胺质子转移（magnetization transfer and relaxation normalized amide proton transfer，MRAPT）成像分析提高了pH值成像的特异性，并实现了绝对pH值标测[44]。此外，pH值特异性MRI允许快速场不均匀性校正，从而具备缩短采集时间的优势，十分适合应用于急性卒中患者。在扩散和灌注MRI方案中添加pH值敏感的APT成像可以更好地显示缺血性半暗带，从而对最终梗死面积和结果进行更精准的预测。

6 其他缺血性半暗带相关功能磁共振成像

扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）通过量化水分子扩散速率（即扩散率）及偏离高斯扩散剖面的程度（即峰度），可将缺血核心与可能可逆的弥散性病变区分开来，从而细化缺血性半暗带的内部边界[45]。超极化磁共振成像（hyperpolarized 13C magnetic resonance imaging，13C MRI）通过检测[1-13C]乳酸分布和信号强度，对超极化[1-13C]丙酮酸的代谢进行成像，可以有效无创地评估缺血性半暗带，并预测再灌注前不可逆损伤的风险[46-47]。磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopic imaging，MRSI）利用不同的光谱特征，并通过基于亚空间的方法，有效地将大分子信号与乳酸信号分离，通过乳酸信号识别缺血性半暗带[48]。DKI、13C MRI、MRSI均表现出应用于缺血性半暗带的潜力，由于目前报道较少，未来仍需进一步验证。

综上所述，目前评估AIS缺血性半暗带的影像学方法多种多样，并取得较大的进展，且有不少较新的领域值得探索。神经影像学在AIS患者的诊断、分类和治疗中至关重要，临床治疗进展与影像学进展相结合、相促进。功能磁共振成像检查方法各有其不同优缺点，需要临床医师和影像科医师个体化选择不同的影像学检查方法，并且根据其结果及其他相关信息做出综合判断，以指导临床治疗。