SGLT-2i在心血管系统疾病中抗炎作用的研究进展

黄春燕 吴铿 梁伟钧

【摘要】 钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor，SGLT-2i）是一种新型降糖药，近年来在临床上被广泛用以2型糖尿病患者，目前许多研究发现SGLT-2i的作用不单是限于降低患者血糖水平，它还可以提供多层次的心血管水平的保护。炎症与心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）密切相关，随着对SGLT-2i研究的不断深入，其干预心血管炎症的作用日益受到重视。本文综述SGLT-2i对冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）、心力衰竭、糖尿病心肌病、脂肪组织等心血管系统疾病发生发展过程中炎症方面的研究进展，为更加合理、科学地应用SGLT-2i提供新的思路。

【关键词】 钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂 心血管疾病 炎症 冠状动脉粥样硬化性心脏病 心力衰竭 糖尿病心肌病 脂肪组织

Research Progress of Anti-inflammatory Effect of SGLT-2 inhibitor in Cardiovascular Diseases/HUANG Chunyan， WU Keng， LIANG Weijun. //Medical Innovation of China， 2021， 18（34）： -188

[Abstract] Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor （SGLT-2i） is a novel hypoglycemic agent that is widely used in type 2 diabetics. Many studies have shown that SGLT-2i can provide multi-level cardiovascular protection beyond simply lowering blood glucose levels. Inflammation is closely related to cardiovascular diseases. With the deepening of the research on SGLT-2i， the role of SGLT-2i in the intervention of cardiovascular inflammation has attracted increasing attention. In this paper， we review the progress of SGLT-2i in the study of inflammation in the occurrence and development of coronary atherosclerotic heart disease （CHD）， heart failure， diabetic cardiomyopathy， adipotissue and other cardiovascular diseases. It provides a new idea for more reasonable and scientific application of SGLT-2i.

[Key words] Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor Cardiovascular diseases Inflammation Coronary atherosclerotic heart disease Heart failure Diabetic cardiomyopathy Adipose tissue

First-author’s address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.34.045

CVD是我國具有较高的患病率、致残率、死亡率的常见病，严重威胁人类的健康，尤其是对于50岁以上的中老年人而言。糖尿病是CVD的主要独立危险要素，CVD亦是糖尿病患者的严重并发症以及关键死亡原因，糖尿病患者发生心血管疾病并发症的风险，与普通人群相比，增加了2～3倍[1]。SGLT-2i作为临床上新兴的口服降糖药物，除了降低血糖水平，其对糖尿病心血管并发症的保护作用方面的优势显著展现，包括减少体重、减轻胰岛素抵抗、利钠渗透性利尿、减轻容量负荷、减少尿蛋白、降低血尿酸、改善肾小球滤过功能、改善心肌纤维化、抗炎等多种获益[2]。越来越多的临床研究证明SGLT-2i带来心血管的获益是独立于降糖作用的，心血管疾病的发病与炎症息息相关，SGLT-2i在心血管疾病中抗炎方面的作用也越来越成为心血管领域研究的热点，引起了临床医师和科研工作者的关注与探索。

1 SGLT-2i

肾脏重吸收葡萄糖，主要依靠两种跨膜转运蛋白：钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）和葡萄糖易化扩散转运蛋白（GLUT）。SGLT分为SGLT-1和SGLT-2，以逆浓度梯度的方式主动转运葡萄糖，是一个需要消耗能量的过程。超过90%葡萄糖经分布于肾小管近曲前段的SGLT-2重新吸收，约10%由分布于肾小管近曲后段的SGLT-1重新吸收。有证据表明2型糖尿病患者肾小管SGLT-2表达升高，肾糖阈升高，肾脏重吸收葡萄糖增加，进一步升高血糖。SGLT-2i特异性地抑制SGLT-2表达，从而抑制肾近曲小管重吸收葡萄糖，使体内葡萄糖尿液中排泄增加，以达使血糖水平下降的目的。目前获批上市的SGLT-2i有恩格列净、达格列净、卡格列净等，达格列净于2017年3月在中国经SFDA批准上市，是中国第一个获批上市的SGLT-2i。

2 SGLT-2i在CHD中的抗炎作用

许多研究证实，炎症与CVD的发生发展息息相关，是各个阶段CHD发病机制中的重要环节，从动脉壁内皮下间隙形成脂质、内膜损伤、巨噬细胞富集斑块，到动脉粥样硬化，被认为是炎症反应启动与进展过程，当冠状动脉粥样硬化狭窄、血管斑块破裂、血小板聚集和激活凝血系统从而形成血栓，导致急性冠脉闭塞、急性心肌梗死（AMI）时，炎症的作用更加显著[3]。临床研究证明SGLT-2i包括恩格列净、卡格列净、达格列净等，可以通过减少炎症因子参与的心肌纤维化等过程，从而减轻或改善糖尿病患者心肌梗死后炎症[4-7]。

许多研究证据证实，在循环中的炎性细胞因子包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、白介素-17（IL-17）、白介素-18（IL-18）等，在动脉粥样硬化的启动和进展的过程中起着极为关键的重要作用[8]。另外，巨噬细胞浸润可能在急性冠脉闭塞、心肌缺血坏死期间具有关键作用，巨噬细胞表型M1是促炎表型、M2是抗炎表型[9]，已知抗氧化剂、活性氧和氮物质（RONS）清除剂能增加信号转导和转录激活因子-3（STAT3）活性，进而上调M2巨噬细胞极化，从而减轻心脏炎症[10]。在AMI大鼠模型中，Lee等[7]研究发现SGLT-2i治疗2 d后，降低了炎性细胞因子IL-1β以及IL-6的mRNA水平，增加了抗炎细胞因子白介素-10（IL-10）的mRNA水平，另外，SGLT-2i通过发挥抗氧化作用，增加STAT3活性，并通过STAT3信号刺激巨噬细胞向抗炎表型转变。离体的心梗心脏经过SGLT-2i治疗后仍然具有STAT3活性和增高IL-10水平。

综上，无论是临床试验还是动物实验，目前有关SGLT-2i在CHD中抗炎作用的研究均表明SGLT-2i可减轻或改善CHD发生发展过程中的炎症反应，但是这与通过控制血糖、间接让糖尿病患者心血管获益的机制不太一致，具体作用机制尚未完全阐明，未来SGLT-2i有望成为CHD患者长期获益的伴随用药。

3 SGLT-2i在心力衰竭中的抗炎作用

心力衰竭是由于各种原因损伤心肌细胞，导致心脏结构和功能的一系列改变，最后导致心脏收缩或舒张功能低下，造成体内发生复杂病理生理过程的临床综合征，慢性心力衰竭是各种心脏疾病的严重或者终末阶段表现，被称“为心血管领域最后的战场”。在我国2018年的心血管报告中显示，我国有450万的人患有心力衰竭，高达0.9%的患病率[11]，China-HF研究提出心力衰竭患者在住院治疗期间的死亡率高达4.1%[12]。由于对心力衰竭发生发展的机制越来越关注，人们逐渐意识到导致心力衰竭的基本病理机制是心室重构，这是是一个极度错综复杂的过程，牵涉到交感神经兴奋增强和RAAS激活的参与，心肌细胞凋亡、细胞内信号传导改变及炎性细胞因子作用等均与其发生有关[13]。炎性细胞因子可以通过诱导心肌细胞凋亡，心肌细胞的减少使心肌收缩力和舒张力减弱，导致心脏射血和充盈功能进一步下降，促进心脏重构，加剧心力衰竭的恶化。DAPA-HF研究入选NYHA Ⅱ～Ⅳ级患者，无论是否伴有2型糖尿病，结果显示在心衰标准基础治疗上，给予达格列净，可显著降低心脏射血分数减低型心力衰竭（HFrEF）患者心血管死亡或心衰恶化风险达26%，其中心血管死亡风险下降18%，心力衰竭恶化风险下降30%，显著改善心力衰竭症状，2型糖尿病和非2型糖尿病患者同样有效[14]。2020年5月，达格列净在美国获批用于治疗NYHA Ⅱ～Ⅳ级、HFrEF成人患者，2型糖尿病或非糖尿病患者同样获益，该适应证在中国于近期正式获批。一项荟萃分析评估了SGLT-2i在不同风险组中预防心力衰竭事件的相對和绝对作用，在参与10项随机对照试验的71 553名患者中，SGLT-2i将HF住院的风险降低了31%，与安慰剂相比，心血管死亡或心率衰竭住院的综合结果降低了24%[15]。另外，EMPA-TROPISM研究显示，与安慰剂相比，恩格列净显著改善了非糖尿病射血分数降低的心力衰竭患者的左心室容积、左心室质量、左心室收缩功能和生活质量，同时N端前B型利钠肽水平低于安慰剂治疗组，这可能与心室压降低和扩张，血容量减少有关[16]。但是，在仅使用髓袢利尿剂可以引起血管内容量减少，而不引起神经激素阻滞，并不会导致积极的心室重构[17]。这表明仅血容量改变不足以引起明显的心室重构，SGLT-2i改善心室重构可能是其他作用机制所致。

研究发现外周血液中炎性细胞因子的水平升高程度在慢性心力衰竭患者中非常突出，包括TNF-α、IL-6、IL-1β和C反应蛋白（CRP）等[18]。在心力衰竭患者当中，TNF-α水平与心力衰竭严重程度呈正相关，TNF-α可促进心肌组织基质金属蛋白酶（MMP）表达和活化，引起胶原降解，使心肌细胞外基质发生改变、不能维持正常细胞排列，导致心腔增大，是心力衰竭心室重构进展的基本病理机制之一[19]。TNF-α能够诱导IL-1β、IL-6的释放，而TNF-α主要依赖于IL-1β和IL-6等细胞因子介导的p38 促分裂原活化蛋白激酶（ MAPK）途径，促进炎症反应和诱导心肌细胞损伤[20]。一项研究发现，使用SGLT-2i处理人类心肌成纤维细胞72 h后，显著减弱了转化生长因子β1诱导的成纤维细胞活化，浓度越高，减弱效应越显著，减轻细胞介导的外基质重塑，抑制心室重构关键标志物的表达如基质金属蛋白酶（MMP）、结缔组织生长因子、Ⅰ型胶原等[21]。在斑马鱼胚胎心衰模型中，SGLT-2i可减弱心肌促炎基因包括环氧合酶-2（Cox-2）和IL-1β在内的表达[22]。同时，Ye等[23]发现SGLT-2i可以降低糖尿病小鼠的炎性细胞因子，包括IL-1β、IL-6和TNF-α。在明确的改善心力衰竭的临床研究及动物试验数据支持下，SGLT-2i的抗炎作用可能有助于解释心血管获益的原因。

尽管临床研究结果的基线风险和评估的疾病状态差异很大，但SGLT-2i在预防和治疗心衰事件方面获益明显，并且动物试验已经证实SGLT-2i可以通过抑制心脏炎症改善心室重构，延缓心力衰竭进展，这些研究结果可能有助于预防2型糖尿病心力衰竭事件以及指导心力衰竭的治疗，但是，SGLT-2i抑制心脏炎症、改善心室重构的确切机制尚不明确，SGLT-2i对心力衰竭抗炎作用的证据机制仍需更多的动物研究及临床研究去探索。

4 SGLT-2i在糖尿病心肌病中的抗炎作用

糖尿病心肌病是一种独立于冠心病、高血压心脏病、瓣膜病等确定原因之外的特异性心肌病，是糖尿病心血管并发症，由于与糖尿病相关的葡萄糖和脂质代谢紊乱，导致氧化应激增加与细胞损伤，通过激活多种炎症途径导致病理性心脏重塑以及舒张和收缩功能障碍[24]。高血糖水平可引起免疫反应，相关的免疫细胞浸润，脂肪细胞和巨噬细胞产生炎症介质，这种低度和慢性炎症是糖尿病心肌病发生以及进展的关键因素[25]。循环中的细胞因子和趋化因子直接导致了糖尿病心肌组织中炎症的发生，并进一步增加胰岛素抵抗[26]。NLRP3炎症小体是一种白介素家族细胞因子激活的多蛋白信号复合物，炎症反应可激活 NLRP3-ASC-caspase-1轴，诱导促炎性细胞因子的产生（IL-1β和IL-18等），促进心脏炎症，进而促进糖尿病心肌病的发生及进展[27]。在一项研究中，使用SGLT-2i治疗糖尿病心肌病小鼠模型8周后，发现与NLRP3炎症小体相关的ASC、caspase-1、IL-1β、IL-6、TNF-α等水平明显降低，另外，他们将小鼠心脏成纤维細胞体外培养16 h，发现SGLT-2i同样减弱了ASC、caspase-1、IL-1β、IL-6、TNF-α的表达水平[23]，通过改善循环中的炎性细胞因子，可能延缓糖尿病心肌病的进展。

SGLT-2i不存在于心脏组织中[27]，上述结果表明，SGLT-2i抗炎作用与降糖作用无关，虽然已有动物实验证明SGLT-2i可以改善糖尿病心肌病相关的心脏炎症，但缺乏SGLT-2i靶点作用证据，且目前缺乏临床相关研究支持，SGLT-2i对糖尿病心肌病心脏炎症的作用机制仍有待进一步探究与证实。

5 SGLT-2i在脂肪组织中的抗炎作用

过度的脂肪组织积累引起的肥胖，是引起各种CVD是关键危险要素之一[28]，与冠状动脉疾病的严重程度以及心力衰竭的预后息息相关[29-30]。目前认为脂肪组织是内分泌器官，释放脂肪因子，以内分泌及旁分泌的方式对心血管系统发挥作用，不同的脂肪因子有不同的影响效应。已经有研究证明，抗炎脂肪因子如脂联素对心脏的保护效应是通过抗炎和抗心肌纤维化等实现的，相反地，促炎脂肪因子如瘦素加剧心肌纤维化及促进炎症的发生。一些研究报告表明，与非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者心外膜脂肪组织水平更高[31]，而SGLT-2i治疗6个月后，可以使2型糖尿病患者心外膜脂肪组织的厚度（9.3±2.5）mm降低至（7.3±2.0）mm[32]，减少了脂肪组织的积累，从而减少其脂肪组织对心脏的不良影响。同样，最近另一项研究表明，与二甲双胍相比，SGLT-2i治疗24周后糖尿病患者心外膜脂肪组织厚度降低了20%，饮食与体重变化之间无统计学意义的相关性，说明其作用机制可能与体重减轻以及降糖无关[33]。另外，与胰岛素促泌剂格列美脲相比较，SGLT-2i可以使血清脂联素水平提高17%，但血清瘦素的水平却降低25%[34-35]。

综上，SGLT-2i可以减轻心外膜脂肪组织厚度，通过促进抗炎脂肪因子分泌及抑制促炎脂肪因子分泌减少心脏炎症反应，从而减少引起心血管疾病的不良影响，但作用机制尚未阐明，需要更多研究进一步探讨。

6 小结

近年来，SGLT-2i作为临床上一种新兴的口服降糖药，它在心血管疾病显著获益的作用方面，包括减少MACE、心力衰竭恶化（因心衰住院或紧急就诊）、心血管死亡及全因死亡风险等，越来越受到关注，越来越多的研究证实SGLT-2i具有独立于糖作用外的心血管获益。炎症与心血管疾病密切相关，随着对SGLT-2i研究的不断深入，其干预心血管炎症的作用日益受到重视。但当前较少关于SGLT-2i对冠状动脉粥样硬化、心力衰竭、糖尿病性心肌病、脂肪组织等心血管系统相关疾病炎症的影响研究，对糖尿病患者心血管疾病炎症的直接影响尚未得到证实，尚不清楚SGLT-2i在炎症中的潜在作用机制，临床试验及动物试验局限且不充足，更多的临床依据及作用机制有待进一步探究明确，同时有关目前报道的SGLT-2i不良反应如泌尿生殖道感染、下肢截肢、急性肾损伤、糖尿病性酮症酸中毒、癌症等，同样值得重视，具有广阔的发展前景。

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（收稿日期：2021-03-30）

①廣东医科大学 广东 湛江 524000

②广东医科大学附属医院

通信作者：梁伟钧