PI3K/AKt信号通路在高血压疾病防治中的研究进展

邹连玉 　郑丽维

【摘要】 目前，我国高血压具有患病率高，控制率低的特点，是全球心血管疾病死亡的主要疾病负担，高血压防治任重道远，亟待寻求突破。近年研究发现，具有调控细胞活动、能量代谢及蛋白合成等重要生理过程的PI3K/AKt信号通路在高血压防治过程中扮演着重要角色。因此，本文将以PI3K/AKt信号通路在高血压防治中的调控作用展开综述，旨在探讨PI3K/AKt信号通路在高血压中的临床价值与研究不足，以期为今后高血压的防治提供新思路。

【关键词】 PI3K/AKt 高血压 内皮细胞 心肌细胞

Research Progress of PI3K/ AKt Signaling Pathway in the Prevention and Treatment of Hypertension Diseases/ZOU Lianyu， ZHENG Liwei. //Medical Innovation of China， 2021， 18（34）： -179

[Abstract] At present， hypertension in China is characterized by high prevalence rate and low control rate， and it is the main disease burden of cardiovascular disease death in the world. Therefore， there is a long way to go in the prevention and treatment of hypertension， and it is urgent to seek a breakthrough. Recent studies have found that PI3K/AKt signaling pathway， which regulates important physiological processes such as cell activity， energy metabolism and protein synthesis， plays an important role in the prevention and treatment of hypertension. Therefore， this paper will review the regulatory role of PI3K/AKt signaling pathway in the prevention and treatment of hypertension， aiming to explore the clinical value of PI3K/AKt signaling pathway in hypertension and the lack of research， in order to provide new ideas for the prevention and treatment of hypertension in the future.

[Key words] PI3K/AKt Hypertension Endothelial cells Myocardial cells

First-author’s address： Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou 350122， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.34.043

目前，我國近有3亿高血压患者，且每年以1 000万的速度持续攀升[1]。高血压已成为全球心血管疾病死亡的主要疾病负担，其并发症致残致死率高，且高血压病理病因错综复杂，高血压疾病防治亟待寻求突破[2]。磷酸酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K）/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶（serine/threonine kinase，AKt）信号通路是一条经典的转导通路，可参与细胞的激活，生长，分化，存活，恶变，凋亡等一系列细胞活动及调控蛋白合成，能量代谢，血管生成等重要的生理过程[3]。现研究发现，通过调控PI3K/AKt信号通路可从修复血管内皮功能，抑制心肌细胞凋亡，维持大脑功能等多方面达到调控血压作用，是当前高血压疾病防控的重要信号通路之一[4-6]。近年来，PI3K/AKt信号通路在高血压疾病中的研究日益增多，已取得一定的突破，现将PI3K/AKt信号通路在高血压疾病调控中的应用进行如下综述。

1 PI3K/AKt信号通路结构

PI3K是一种细胞内磷脂酰肌醇激酶，具有磷脂酰肌醇激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶活性。根据PI3K结合底物的偏好和序列同源性，可分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型，临床以Ⅰ型PI3K研究最为广泛。其中Ⅰ型PI3K是由催化亚基和调节亚基构成的异二聚体，根据亚基类型的差异，又可进一步分为ⅠA和ⅠB两个亚型。ⅠA PI3K催化亚基为P110，包括p110α、p110β和p110δ，调节亚基以p85的异构体为主，含有相同的SH2结构域，可介导受体酪氨酸激酶激活PI3K，而ⅠB PI3K由催化亚基P110γ及调节亚基p101、p84、p87构成，以连接G蛋白偶联受体传递信号[7-9]。

AKt是一种丝/苏氨酸激酶，因其与蛋白激酶A、蛋白激酶C同源性较高，故又被称为蛋白激酶B[10]，是PI3K通路中重要的中介因子。目前研究发现，AKt存在着AKt1、AKt2、AKt3三个同型异构体，前者广泛存在于组织中，而AKt2主要分布于胰岛素敏感组织，AKt3多见于脑和睾丸[10-11]。所有AKt亚型的蛋白结构都是由N端、中间蛋白激酶区和C端三部分组成，N端氨基酸的PH功能区域，主要负责与PI3K的催化产物磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸 （phosphatidylinositol-3，4，5-trisphosphate，PIP3）结合，促使AKt的质膜移位和激活;中间激酶活性区的308位苏氨酸（Thr-308）是激活AKt的磷酸位点（在AKt2和AKt3中分别为Thr-309、Thr-305）;另外C端的473位丝氨酸（Ser-473）亦是磷酸化的调节位点（在AKt2和AKt3中分别为Ser-474、Ser-472）[12]。

2 PI3K/AKt信号通路的激活及其功能

在生理条件下，PI3K可依靠配体或可溶性生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）结合的方式激活，也可上调G蛋白偶联受体，调控催化亚基p110进行激活[13]。激活后的PI3K可在细胞内形成两种重要的第二信使产物：磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（phosphatidylinositol 4，5-diphosphate，PIP2） 和PIP3。接着PIP3可与AKt蛋白结构中的N端PH功能区相结合，使AKt从细胞质向细胞膜移动，并激活3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK1）和3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶2（PDK2），共同协助磷酸化AKt蛋白的Ser473和Thr308位点，使AKt由抑制转向激活状态[14]。激活的PI3K/AKt信号通路可继续通过激活下游的多种靶点蛋白，参与细胞的激活，生长，分化，存活，恶变，凋亡等一系列细胞活动及调控蛋白合成，能量代谢，血管生成等重要的生理过程[3]。

3 PI3K/AKt信号通路在高血压防治中的作用

3.1 保护血管内皮功能 高血压发病机制错综复杂，血管内皮功能障碍是大家公认的机制之一。迄今为止，NO是发现的人体内最强的血管舒张因子，NO明显减少与血管内皮功能障碍密切相关[15]。健康状态下，正常血管内皮细胞生成与释放NO，需要左旋精氨酸（L-Arginine，L-Arg）在内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的催化下完成[16-17]。Carrizzo等[18]实验证明，螺旋藻具有诱导大鼠发生血管舒张的作用，但在去除eNOS的大鼠中却未见此血管舒张效应，说明内皮依赖性的血管舒张功能与eNOS的激活相关。然而，PI3K/AKt信号通路参与修复内皮细胞功能，主要是驱动磷酸化eNOS的Ser1177位点，增加eNOS的活性[18]。Sato等[4]动物实验发现，葡萄提取物对醋酸去氧皮质酮盐致高血压大鼠具有良好的降压作用，主要作用机制是通过PI3K/AKt信号通路激活eNOS。李梦晓[19]采用电针阳明经穴原发性高血压大鼠，实验结果发现PI3K、AKt、eNOS的蛋白表达量均较对照组升高，说明电针阳明经穴可上调PI3K/AKt/eNOS的信号转导通路，发挥降压与维持血压稳定，与Ma等[20]、LI等[16]实验结论相似。

3.2 调控血管平滑肌 血管平滑肌（vascular smooth muscle cell，VSMC）在人体中常以收缩型和合成型两种形式存在，其中收缩型VSMC常出现于成熟机体，具有高度分化的特点，而合成型VSMC在有血管疾患或血管病变以及胚胎阶段较为常见，其未分化，有较强的增殖和迁移能力[21]。正常机体维持生理功能所需的血液流动速度和外周血液流量是依靠VSMC的舒缩力量调控，一旦VSMC发生障碍，血液压力发生改变，便可诱发高血压。张琳等[22]研究指出，PI3K/AKt/eNOS信号通路是参与VSMC调控，尤其是调控收缩型VSMC的重要信号通路。Lu等[23]研究也表明，nesfatin-1可介导PI3K/AKt/mTOR信号通路影响VSMC的表型转变与增殖，控制血压变化。另外，随着高血压疾病的恶化，血管可对血流变化、血压异常等状态发生适应性保护，导致血管发生重构。近有研究显示，通过抑制PI3K/AKt信号通路，可降低VSMC增殖和氧化应激反应，抑制VSMC的表型转换，也有助于降低血管重构风险[24-25]。

3.3 维持心脏代偿功能 对于高血压疾病而言，心脏是首当其冲的受损靶器官之一，长期血压控制不理想，可使心肌细胞出现病变，主要表现为心肌病理性重构，影响患者的正常代偿功能，严重者可恶化为心力衰竭、急性心梗等失代偿状态。多项临床研究证实，PI3K/AKt介导的存活通路在控制心肌细胞病变，保护心脏功能方面具有突出作用[26-28]。曹瑜梦等[29]研究发现，经降压治疗后的大鼠心肌匀浆组织中的p-PI3K、p-AKt含量降低，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）等抗氧化酶表达增加，且心肌miR-506的表达水平也显著升高，可见PI3K/AKt介导的通路，还可通过抗氧化作用，保护大鼠的心肌细胞，维持心脏正常功能以达到有效降压。杨米娜[30]研究也表示，四氨生物蝶吟在降低心肌氧化应激反应，增强心室舒张功能的机制与PI3K/AKt信号通路介导息息相关。

3.4 维持大脑调控功能 研究表明，长期的血压升高可导致患者动脉粥样硬化、脑血流自主调节受损、血脑屏障紊乱等脑血管结构与功能异常，是认知功能障碍的重要危险因素[31-32]，但具体机制尚未阐明。郭曼萍等[6]首次从PI3K/AKt信号通路的方向，探讨蟠桃丸化裁方对自发性高血压大鼠认知障碍的作用，检验结果显示，蟠桃丸化裁方可提高腦部的PI3K、p-AKt、AKt蛋白表达水平，明显缩短大鼠在水迷宫游泳的路程。可见，蟠桃丸化裁方上调PI3K/AKt信号通路，对改善脑部神经元损伤，保护大脑认知具有积极作用。此外，黄健婷[33]从分子生物学角度分析发现，针刺疗法能够提高自发性高血压大鼠海马区葡萄糖代谢水平，增强中枢能量供给，以维持海马区的正常功能活动，发挥其血压调控作用，与针刺疗法激活中枢的PI3K/AKt信号通路关系密切。但临床中关于PI3K/AKt信号通路在高血压患者脑部功能调控中的研究尚缺乏，仍需进一步研究探讨。

3.5 减少肾脏损伤 高血压不仅容易导致心脑血管损伤，与肾脏功能损伤也密切相关。近年来，在预防高血压所致的肾脏损伤中，逐渐有学者从PI3K/AKt信号转导通路开展相关探讨。侯广建[34]采用黄芪-丹参药物对大鼠进行干预，实验发现黄芪-丹参药可以抑制自发性高血压大鼠PI3K、AKt的蛋白表达，阻断PI3K/AKt信号通路的激活，进而降低相关促纤维化因子表达，减慢肾脏发生纤维化的速度，保护肾脏正常功能。FENG等[35]研究结果也显示，采用苯磺酸氨氯地平联合穴位贴敷治疗中医护理可调节PI3K/AKt信号通路的表达，改善肾脏损伤。PI3K/AKt信号转导通路可能在未来是高血压所致肾损伤防控的重要靶点，但是目前此方面还处于探索时期，需要更多高质量的研究加以验证。

4 展望

本文闡述了PI3K/AKt信号通路对高血压患者血管内皮细胞、血管平滑肌、心肌细胞、大脑调控功能及肾脏损伤的调控作用，是高血压疾病防治的重要通路之一。虽然目前PI3K/AKt信号通路与高血压的研究已取得一定的进展，但仍存在不足，因此基于目前研究近况，对于未来研究提出以下几点建议：（1）PI3K/AKt信号通路主要通过将信号传递到下游效应因子而发挥作用，而在高血压领域研究较多的下游效应因子主要集中在eNOS、mTOR，因此今后研究可继续挖掘新的下游效应因子，并可进一步探讨不同下游效应因子间的复杂机制。（2）PI3K/AKt信号通路在高血压中的研究以动物实验为主，今后可考虑将研究角度拓展至高血压患者身上，进一步挖掘PI3K/AKt信号通路在高血压患者与大鼠间的研究结果是否有差异。（3）目前围绕PI3K/AKt信号通路，研究的干预措施多集中在药物、针刺、中草药及现代运动，而传统运动对高血压的调控价值已得到肯定，但具体的调控机制尚待阐明，因此探讨传统功法调控高血压与PI3K/AKt信号通路的关系亦是今后需努力研究的方向。（4）长期的血压控制不理想，可引发一系列的器官损伤，对患者的健康造成极大的威胁。因此明确高血压并发症的防治机制至关重要。而PI3K/AKt信号通路在高血压认知功能障碍、肾性高血压等并发症方面的研究还处于初步探索阶段，尚缺乏足够的证据，今后可以加强PI3K/AKt信号通路在高血压并发症中的机制研究，为高血压并发症的防治探索新思路。

参考文献

[1]吴兆苏.我国高血压防治回顾与现状[J].中国医药，2019，14（8）：1121-1124.

[2] Unger T，Borghi C，Charchar F，et al.2020 International Society of Hypertension global hypertension practice guidelines[J].J Hypertens，2020，38（6）：982-1004.

[3]黄利勇，吴芳华，郑志刚.PI3K/Akt信号通路相关蛋白在胆管癌中的表达及其临床意义[J].中国医学创新，2020，17（14）：7-11.

[4] Sato A，Nishioka S，Kiuchi M，et al.Grape Extract from Chardonnay Seeds Restores Deoxycorticosterone Acetate-Salt-Induced Endothelial Dysfunction and Hypertension in Rats[J].Biol Pharm Bull，2020，43（1）：59-67.

[5] Chen Y P，Sivalingam K，Shibu M A，et al.Protective effect of Fisetin against angiotensin II-induced apoptosis by activation of IGF-IR-PI3K-Akt signaling in H9c2 cells and spontaneous hypertension rats[J].Phytomedicine，2019，57：1-8.

[6]郭曼萍，施伟丽，赵俊男，等.蟠桃丸化裁方改善自发性高血压大鼠认知障碍的作用和可能机制研究[J].阿尔茨海默病及相关病，2019，2（3）：408-415.

[7] Engelman J A，Luo J，Cantley L C.The evolution of phosphatidylinositol 3-kinases as regulators of growth and metabolism[J].Nat Rev Genet，2006，7（8）：606-619.

[8] Durrant T N，Hers I.PI3K inhibitors in thrombosis and cardiovascular disease[J].Clin Transl Med，2020，9（1）：8.

[9] Rathinaswamy M K，Burke J E.Class I phosphoinositide 3-kinase（PI3K）regulatory subunits and their roles in signaling and disease[J].Adv Biol Regul，2020，75，100657.

[10] Franke T F.PI3K/Akt：getting it right matters[J].Oncogene，2008，27（50）：6473-6488.

[11] Fayard E，Xue G，Parcellier A，et al.Protein kinase B（PKB/Akt），a key mediator of the PI3K signaling pathway[J].Curr Top Microbiol Immunol，2010，346：31-56.

[12] Hanada M，Feng J，Hemmings B A.Structure，regulation and function of PKB/AKT--a major therapeutic target[J].Biochim Biophys Acta，2004，1697（1-2）：3-16.

[13] LIU X Y，XU Y，ZHOU Q，et al.PI3K in cancer：its structure，activation modes and role in shaping tumor microenvironment[J].Future Oncol，2018，14（7）：665-674.

[14]宋紫臨，吴丽丽，秦灵灵，等.PI3K/AKT信号通路与糖尿病的研究进展[J].世界科学技术-中医药现代化，2019，21（6）：1264-1269.

[15] Virdis A，Taddei S.Endothelial Dysfunction in Resistance Arteries of Hypertensive Humans：Old and New Conspirators[J].J Cardiovasc Pharmacol，2016，67（6）：451-457.

[16] LI X F，LI J，LI Z K，et al.Fucoidan from Undaria pinnatifida prevents vascular dysfunction through PI3K/Akt/eNOS-dependent mechanisms in the l-NAME-induced hypertensive rat model[J].Food Funct，2016，7（5）：2398-2408.

[17] ZHANG L，WU L L，PAN Y J，et al.Trans-cinnamaldehyde promotes nitric oxide release via the protein kinase-B/v-Akt murine thymoma viral oncogene-endothelial nitric oxide synthase pathway to alleviate hypertension in SHR.Cg-Leprcp/NDmcr rats[J].J Tradit Chin Med，2018，38（4）：548-555.

[18] Carrizzo A，Conte G M，Sommella E，et al.Novel Potent Decameric Peptide of Spirulina platensis Reduces Blood Pressure Levels Through a PI3K/AKT/eNOS-Dependent Mechanism[J].Hypertension，2019，73（2）：449-457.

[19]李梦晓.基于Ghrelin介导的PI3K/AKT/eNOS信号通路探讨电针阳明经穴治疗高血压的分子机制研究[D].成都：成都中医药大学，2019.

[20] MA C Y，ZHAI C M，XU T，et al.A Systems Pharmacology-Based Study of the Molecular Mechanisms of San Cao Decoction for Treating Hypertension[J].Evid Based Complement Alternat Med，2019，2019：3171420.

[21]张琳，廖静雯，吴迎，等.增龄和高血压经PI3K/Akt和MAPK信号通路间平衡介导调控血管平滑肌细胞的表型转换[J].中国动脉硬化杂志，2017，25（9）：865-873.

[22]张琳，吴迎，曾凡星，等.PI3K/Akt和MAPK信号通路平衡在运动调控高血压血管平滑肌表型转换中的作用[J].中国体育科技，2017，53（6）：108-116.

[23] LU Q B，WANG H P，TANG Z H，et al.Nesfatin-1 functions as a switch for phenotype transformation and proliferation of VSMCs in hypertensive vascular remodeling[J].Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis，2018，1864（6 Pt A）：2154-2168.

[24] ZHANG B L，ZHANG Y，DENG F，et al.Ligustrazine prevents basilar artery remodeling in two-kidney-two-clip renovascular hypertension rats via suppressing PI3K/Akt signaling[J].Microvasc Res，2020，128：103938.

[25] ZHANG M J，LIU Y，HU Z C，et al.TRPV1 attenuates intracranial arteriole remodeling through inhibiting VSMC phenotypic modulation in hypertension[J].Histochem Cell Biol，2017，147（4）：511-521.

[26] Aoyagi T，Matsui T.Phosphoinositide-3 kinase signaling in cardiac hypertrophy and heart failure[J].Curr Pharm Des，2011，17（18）：1818-1824.

[27] CHEN B C，HUNG M Y，WANG H F，et al.GABA tea attenuates cardiac apoptosis in spontaneously hypertensive rats（SHR）by enhancing PI3K/Akt-mediated survival pathway and suppressing Bax/Bak dependent apoptotic pathway[J].Environ Toxicol，2018，33（7）：789-797.

[28] JI Z，LIANG J R，WU J J，et al.Effects of electroacupuncture at Taichong（LR 3）and Baihui（DU 20）on cardiac hypertrophy in rats with spontaneous hypertension[J].J Tradit Chin Med，2019，39（4）：502-508.

[29]曹瑜梦，刘洋，郭统帅，等.miR-506与PI3K/AKT通路在自发性高血压大鼠心脏重构中的作用[J].现代生物医学进展，2018，18（19）：17-21.

[30]杨米娜.四氢生物蝶呤通过磷脂酰肌醇3激酶/磷酸化蛋白激酶B通路对醋酸脱氧皮质酮—盐型高血压小鼠左室舒中文张功能的作用机制[D].兰州：兰州大学，2015.

[31]姚苗苗，秦虹云，胡承平.高血压病对认知功能影响的研究进展[J].心血管病学进展，2020，41（3）：284-287.

[32] Iadecola C，Yaffe K，Biller J，et al.Impact of Hypertension on Cognitive Function：A Scientific Statement From the American Heart Association[J].Hypertension，2016，68（6）：67-94.

[33]黃健婷.基于PI3K/AKT信号通路探讨针刺对SHR海马葡萄糖代谢的影响[D].广州：广州中医药大学，2018.

[34]侯广建.黄芪—丹参药对改善高血压肾间质纤维化的临床探讨及实验研究[D].济南：山东中医药大学，2018.

[35] FENG L P，SU J H，CHI R X，et al.Effect of amlodipine besylate combined with acupoint application of traditional Chinese medicine nursing on the treatment of renal failure and hypertension by the PI3K/AKT pathway[J].Int J Mol Med，2019，43（4）：1900-1910.

（收稿日期：2021-03-22）

基金项目：2020年福建省大学生创新创业训练计划项目（202010393020）

①福建中医药大学护理学院 福建 福州 350122

通信作者：郑丽维