辅助生殖与自然妊娠单胎的母婴情况及6月龄时婴儿体格发育分析

孙寒香，纪丽轩，高玉平

(上海交通大学医学院附属新华医院，上海 200082)

由于不孕不育发病率逐年上升，同时随着技术和服务的进步，越来越多的婴儿由辅助生殖技术(ART)助孕出生。在发达国家，ART新生儿占所有新生儿的1.7%～4.0%；在中国，ART新生儿占所有新生儿的1.0%[1]。体外受精-胚胎移植(IVF-ET)是目前国内外不孕症患者获得妊娠的主要方式。随着IVF-ET的发展及其成功率的不断提高，它的安全性越来越受到人们的重视。国内外有许多研究试图确定与自然妊娠相比IVF妊娠是否会增加母婴并发症的风险以及影响婴儿出生后的生长发育情况[1-2]，然而，目前尚无统一结论。因此，我们研究了ART单胎妊娠与自然单胎妊娠的母婴状况，并进一步随访婴儿6月龄时的体格发育。

资料与方法

一、研究对象

回顾性选取2018年1月至2019年6月在我院行IVF术后获得单胎妊娠并分娩的166例患者为ART单胎组。同时选取同时期在我院分娩的自然单胎妊娠166例产妇为自然单胎组，且在种族来源、年龄(±2岁)、孕产次、生活方式(吸烟、饮酒)、体重指数(BMI)(±1 kg/m2)、孕期体重增加(±2 kg)、分娩时间(1个月内)等方面1∶1匹配。

纳入标准：单胎妊娠；母亲年龄≤40岁。

排除标准：供体卵母细胞或精子；慢性高血压、糖尿病、心脏病等基础疾病的患者；行植入前遗传学诊断(PGD)的患者；胎儿染色体异常。

同时随访两组6月龄(满6个月至6个月+29 d者)婴儿。排除以下患者：不配合及不愿提供具体数据者；配对组中有一方不能得到数据者；失访者；有先天畸形者。共随访到两组各39例6月龄婴儿。

二、方法

收集两组患者的产检、分娩信息及新生儿相关资料；并随访6月龄婴儿的体格发育状况。

1.围产期状况：母亲妊娠/分娩期情况，包括分娩孕周，生产方式，妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、肝功能异常、甲状腺功能异常、B族链球菌感染、宫颈机能不全、胎膜早破、胎盘早剥、羊水过多或过少、胎盘前置、胎盘粘连、产妇入ICU、产后出血、及输血等发生率。

2.新生儿相关指标及出生缺陷：新生儿相关指标主要包括低体重儿、新生儿入ICU、新生儿窒息、新生儿呼吸窘迫综合征、低血糖、高胆红素血症、溶血等发生率；新生儿出生缺陷主要包括心脏畸形、消化道畸形、泌尿道畸形、肺疾患、神经系统、膈疝等。

3.随访：电话随访，记录6月龄时婴儿的体格发育状况，主要观测指标包括体重、身长、头围、BMI。

三、统计学分析

结 果

一、围产期情况的比较

ART单胎组与自然单胎组相比，剖宫产、妊娠期高血压疾病、胎盘前置、胎盘粘连发生率显著升高(P<0.05)。其他观察指标，包括分娩孕周、妊娠期糖尿病、肝功能异常、甲状腺功能异常、B族链球菌感染、宫颈机能不全、胎膜早破、胎盘早剥、羊水过多或过少、产妇入ICU、产后出血、及输血等发生率，两组间比较均无统计学差异(P>0.05)(表1)。

表1 两组围产期情况比较[n(%)]

二、新生儿情况比较

1.新生儿并发症发生情况：ART单胎组与自然单胎组相比，新生儿出生低体重、新生儿入ICU、新生儿并发症(包括新生儿窒息、新生儿呼吸窘迫综合征、低血糖、高胆红素血症、溶血)发生率均无统计学差异(P>0.05)(表2)。

表2 两组新生儿并发症发生情况比较[n(%)]

2.新生儿出生缺陷发生情况：两组间比较，所观察指标包括心脏畸形、消化道畸形、泌尿道畸形、肺疾患(肺部异常信号)、膈疝、神经系统(侧脑室增宽)等发生率，差异均无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表3 两组新生儿出生缺陷发生情况比较[n(%)]

三、不同妊娠方式围产期并发症的二元Logistic回归分析

将单因素分析结果中有统计学意义的变量纳入二元Logistic回归模型，结果提示剖宫产、妊娠期高血压疾病、胎盘前置、胎盘粘连是两种不同妊娠方式围产期并发症的独立影响因素(P<0.05)(表4)。

四、6月龄婴儿体格发育状况比较

ART单胎组的新生儿出生体重与自然单胎组比较无统计学差异[(3.25±0.54) kg vs. (3.29±0.48) kg，P>0.05)。两组各随访到39例6月龄婴儿的体格发育状况，两组婴儿间体重、身长、头围、BMI等体格发育指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)(表5)。

表4 不同妊娠方式围产期并发症的二元Logistic回归分析

表5 6月龄婴儿体格发育随访结果比较(-±s)

讨 论

ART对于围产期并发症以及新生儿近/远期结局的影响，尚无明确的结论。有研究报道，与自然受孕相比，IVF术后单胎妊娠的产科围产期并发症的风险更高[1-2]，包括产前出血、产后出血、羊水过多、羊水过少、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、前置胎盘、胎盘早剥、剖宫产、早产、新生儿低出生体重(LBW)、极低出生体重(VLBW)、小于胎龄(SGA)、围产儿死亡率、先天畸形等。然而也有研究认为，与自然受孕相比，IVF并不会增加围产儿死亡、LBW、SGA、先天畸形等风险[3]。Apantaku等[4]的研究也得出相似的结论，即与自然受孕的对照组相比，ART妊娠并没有产生过多的产科并发症，只是有更高的剖宫产率的趋势，但尚未达到统计学意义。所以ART妊娠是否比自然妊娠增加母婴并发症的风险，尚无定论。

本研究将2018年1月至2019年6月我院行IVF术后获得单胎妊娠并分娩的患者按照要求与自然单胎妊娠并分娩的产妇进行1∶1匹配，减少了不必要的误差与干扰。研究发现，与自然单胎组相比，ART单胎组的剖宫产率、妊娠期高血压疾病、胎盘前置、胎盘粘连的发生率较高。二元Logistic回归分析显示，剖宫产、妊娠期高血压疾病、胎盘前置、胎盘粘连是两种不同妊娠方式围产期并发症的独立影响因素，与之前的报道结果相符[2，5-6]。但是随访6月龄时两组婴儿的体格发育并无明显差别。

在中国，剖宫产率在过去20年里急剧上升。Qin等[7]的一项分析显示，与自然单胎妊娠相比，ART单胎妊娠的孕妇剖宫产的风险增加了58%。在澳大利亚和瑞典的研究中，IVF后单胎妊娠的剖宫产率也都是增加的[8-9]。根据相关文献，ART的孕妇剖宫产率的升高主要有两方面的原因：一是ART的并发症较自然妊娠多[5]；二是非医学因素，即ART属于珍贵儿，孕妇及家属积极要求行剖宫产术。比利时的一项研究比较了1995～2009年期间的1 866例IVF/ICSI妊娠和15 228例自然妊娠，最终认为通过IVF/ICSI受孕的妇女与自然受孕的妇女相比，剖宫产的发生率更高(P<0.001)，同时该研究还指出相当数量的妇产科医生同意孕妇剖宫产是重要的非医学原因[10]。2015年Chien等[11]在中国台湾的一项研究指出在调整孕妇年龄>35岁、是否提前分娩、妊娠期高血压疾病、出生体重<2 500 g等影响因素之后，接受不孕症治疗的孕妇计划剖宫产的可能性增加了2.95倍[95%CI(1.47，5.92)]；在这些孕妇中，计划剖宫产风险的增加不能用较高的产妇年龄或怀孕期间较高的并发症来解释。所以可能需要我们对接受不孕症治疗的孕妇进行咨询，以减少不必要的剖宫产。不管这些孕妇怀孕的压力有多大，关于分娩方式的决定应该只是基于孕妇的实际情况，对于低风险妊娠的孕妇应鼓励阴道分娩。

妊娠期高血压疾病，包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期、妊娠合并慢性高血压，是围产期和孕产妇发病率和死亡率的主要原因[12]。目前有研究认为，ART与妊娠期高血压疾病发生率在统计学上显著相关，但是目前尚不清楚ART本身或潜在的不育因素或其他共存的危险因素是否可以独立预测妊娠期高血压疾病[5，13]。Wang等[14]2016年的研究表明ART多胎是ART母亲妊娠期高血压疾病增加的唯一最可能的原因；与双胞胎母亲相比，单胎母亲中妊娠期高血压疾病的比率较低，这表明减少ART多胎妊娠可能会降低由于ART导致的妊娠期高血压疾病的额外风险。目前已知的IVF与自然妊娠母亲在人口统计学上的差异包括产妇的年龄和产次。高龄产妇与产科并发症密切相关；其次，初产与妊娠期高血压疾病也有较强的相关性[15]。除此以外，高BMI的妇女患妊娠期高血压疾病的风险增加[16-17]。有意思的是，有研究发现，怀孕期间吸烟量大的人患妊娠期高血压疾病的风险反而低[18]。Wang等[14]也发现，怀孕期间吸烟与妊娠期高血压疾病几率降低24%相关。但是这种关联的原因尚不清楚。还有一些可能的原因，如移植新鲜胚胎较移植冷冻胚胎增加患妊娠期高血压疾病的可能性[19]。本研究在种族来源、年龄(±2岁)、孕产次、吸烟、饮酒、BMI(±1 kg/m2)、孕期体重增加(±2 kg)、分娩时间(1个月内)等方面将ART单胎组与自然单胎组1∶1匹配，从而大大减少了上述因素对研究结果的影响。

有研究认为ART导致的低置胎盘、前置胎盘、胎盘植入等产科并发症的发生率明显高于自然妊娠组[20]。早期的研究表明，这可能与宫内胚胎移植导致的胚胎定向和/或浅着床有关，还可能是胎盘发育不充分或异常导致母胎界面物质交换异常，胚胎移植的宫内手术和操作也可能与胎盘的位置、发育和功能异常有关[20-21]。但是关于胎盘粘连，其病理机制尚不清楚[22]，因此，未来可能需要从分子机制的基础上深入研究。一项荟萃分析显示，产妇本身不孕的一些原因，如子宫内膜异位症，而不是ART技术本身，可能会导致产科和围手术期预后不良的风险[23]。

本研究还发现ART单胎与自然单胎两组间的其它指标，包括孕妇分娩孕周、妊娠期糖尿病、肝功能异常、甲状腺功能异常、孕妇B族链球菌感染、宫颈机能不全、胎膜早破、胎盘早剥、羊水过多或过少、产妇入ICU、产后出血、及输血的发生率均无统计学差异(P>0.05)。但是先前其它文献认为ART妊娠组胎膜早破、胎盘早剥、妊娠期糖尿病、产后出血、羊水过多、羊水过少与自然妊娠组相比有统计学差异[1-2]，目前尚未形成统一的结论，需要更大的样本来研究ART与自然妊娠对围产期结局的影响。

关于新生儿的相关指标，我们统计了新生儿畸形和出生后并发症发生情况等指标，最终发现，ART单胎组与自然单胎组相比无统计学差异(P>0.05)，即ART并不会增加新生儿的畸形和出生后的并发症。但是有研究报告ART单胎婴儿比非ART单胎婴儿发生先天畸形的风险更高[24]，其中先天性心脏病、髋关节发育不良和泌尿生殖系统畸形是单胎ART婴儿的主要畸形。Rozdarz等[25]在2017年的一项研究中发现，新生儿结局(包括新生儿呼吸窘迫、新生儿入重症监护病房或死产发生率)通常在两组人群(ART妊娠组和自然妊娠组)中没有显著差异。因为相关结果在国内外也是没有定论，所以需要更大样本的量来统计得出结论。

我们电话随访了ART单胎组和自然单胎组婴儿6月龄时的体重、身长、头围和BMI，发现两组间婴儿的体格发育指标无统计学差异。这与之前的研究结果一致。Ceelen等[26]认为ART和自然妊娠的儿童生长发育是相似的；左娜等[27]研究也认为IVF-ET技术本身不会造成子代生长发育迟缓及智力缺陷。Fauser等[28]认为需要进行大规模的、多中心的、前瞻性的、长期的流行病学研究，以进一步确定IVF/ICSI受孕和自然受孕儿童结局是否有差异，同时也有必要对IVF/ICSI受孕的儿童进行后期的跟踪，直到成年，甚至更长时间，以确定与健康相关的长期后果。

本研究也存在一些不足。首先，这是一项回顾性研究，我们没有统计ART孕妇的不孕原因，以排除不孕原因对本研究的影响；其次，本研究样本量有限，出现了一些与先前研究不同的结果，所以需要进一步的研究来表明ART妊娠和自然妊娠对产科和新生儿情况的影响；最后，ART与相关并发症风险增加的潜在机制仍不确定，需要全球各生殖中心共同研究及探讨。2012年澳大利亚的一项研究报告称，随着时间的推移，与非ART单胎相比，ART相关的出生缺陷风险增加的幅度随着时间的推移在降低[29]。这表明ART正在不断进步，我们有理由希望随着ART的进步，该技术本身对于母婴的影响会逐步减低到极低水平。