血清缺血修饰白蛋白早期诊断重症自发性脑出血病人急性期心肌损伤发生的临床价值

姜婷婷，王 飞，游达礼，康文慧，夏建军，王 莉，吴 晓

自发性脑出血是脑卒中的第二大类型，15.0%～35.1%的脑出血病人急性期心肌酶谱升高[1-2]，且合并心肌损伤的严重程度对病人预后有显著影响[3]。重症脑出血常合并严重意识障碍，而意识障碍与心肌损伤程度呈正相关[4]，故易掩盖心肌缺血的临床症状，因此，早期识别心肌损伤发生显得尤为重要。血清缺血修饰白蛋白(ischemia-modified albumin，IMA)作为心肌缺血的敏感指标之一，在临床已有应用[5-6]，且IMA在急性脑血管疾病早期发生显著变化[7]，提示IMA可能与脑出血急性期心肌损伤发生有关。然而，IMA在重症脑出血急性期心肌损伤发生的变化趋势仍需进一步明确，其临床预测价值尚不明确。本研究观察IMA在重症自发性脑出血急性期发生心肌损伤病人中的变化趋势并探讨早期诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月—2018年12月在上海市嘉定区中心医院急诊内科确诊的重症脑出血病人60例。根据心肌肌钙蛋白T(cTnT)将病人分为无心肌损伤组和心肌损伤组。心肌损伤组33例，男24例，女9例；年龄38～92(75.2±12.0)岁；服用抗血小板聚集药物25例，入住ICU 30例。无心肌损伤组27例，男21例，女6例；年龄35～93(62.5±16.6)岁；服用抗血小板聚集药物15例，入住ICU 24例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准(批准号：JDKW-2016-W10)，所有病人均签署知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 脑出血评分标准[8]年龄≥80岁计1分，<80岁计0分；格拉斯哥昏迷指数(GCS)评分3～4分计2分，5～12分计1分，13～15分计0分；脑室出血计1分，否则计0分；幕下出血计1分，否则计0分。

1.2.2 心肌损伤定义 动态监测肌钙蛋白过程，至少有一次肌钙蛋白升高超过正常值上限第99百分位数诊断为心肌损伤[9]。

1.3 纳入标准 经头颅CT检查且符合2015年《自发性脑出血诊疗指南》制定的诊断标准[10]，符合脑出血临床分级(脑出血评分)≥3分[11-12]。

1.4 排除标准 原发性凝血功能障碍、使用抗凝药物、使用免疫抑制剂、严重低蛋白血症、严重肝肾疾病、拒绝检测及72 h内死亡或放弃治疗。

1.5 观察指标 记录所有病人临床资料(年龄、性别)、合并症(高血压病、糖尿病及冠心病等)、入院临床资料[GCS评分、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、脑出血评分及入院24 h内血红蛋白、电解质、肝肾功能、血脂指标等]及影像学资料(出血量等)，随访至出院或院内死亡，记录随访期间病人手术情况。入组病人于发病3 h、6 h、12 h、24 h、72 h、5 d抽取空腹静脉血进行心肌梗死3项指标及IMA检测。抽取血样后立即存储于无肝素化管中，室温静置2 h后，以1 000 r/min离心20 min，分离血清，并储存在-80 ℃用于生化分析，采用酶联免疫吸附法测定IMA。使用美国罗氏公司E411型号机器采用化学发光法检测cTnT，正常值<0.014 ng/mL。

1.6 统计学处理 采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，计量资料符合正态分布以均数±标准差(x±s)表示，采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数(四分位间距)表示，采用非参数检验。计数资料采用χ2检验。IMA预测重症脑出血急性期心肌损伤发生采用受试者工作特征曲线(ROC)。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 病例完成情况 研究期间，经头颅CT确诊脑出血病人513例，排除原发性凝血功能障碍、使用抗凝药物12例，使用免疫抑制剂或恶性肿瘤6例，有严重肝肾疾病及存在严重低蛋白血症7例，拒绝检测及72 h内死亡或放弃治疗26例。最终纳入病人60例，其中男45例(75.0%)，女15例(25.0%)，年龄35～93(65.4±17.8)岁，心肌损伤发生率为55.0%，院内病死率为25.0%。详见图1。

图1 纳入病例流程图

2.2 心肌损伤组和无心肌损伤组临床资料比较(见表1)

表1 心肌损伤组和非心肌损伤组临床资料比较

2.3 心肌损伤组和无心肌损伤组不同时间血清IMA水平比较 相较于无心肌损伤组，心肌损伤组发病3 h内IMA、发病3 d IMA及发病5 d IMA比较，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 心肌损伤组和非心肌损伤组不同时间血清IMA水平比较 单位：ng/mL

2.4 所有病人IMA及cTnT变化 将cTnT扩大106倍，所有病人IMA和cTnT变化趋势进行折线图分析，IMA曲线特点：IMA发病3 h已抬高后缓慢下降，发病72 h出现再次升高后缓慢下降趋势。cTnT发病3 h内较低，缓慢升高至6 h，之后缓慢下降，72 h再次出现高峰后下降。详见图2。

图2 所有病人IMA和cTnT变化趋势图

2.5 心肌损伤病人IMA和cTnT变化 心肌损伤病人发病3 h内IMA明显升高，发病6～24 h IMA呈缓慢下降趋势，发病72 h再次抬高并缓慢升高。cTnT发病6 h出现明显升高，发病24 h到达高峰后呈下降趋势。详见图3。

图3 心肌损伤病人IMA和cTnT变化趋势图

2.6 重症脑出血发病3 h内IMA预测心肌损伤发生的ROC曲线 发病3 h内IMA预测重症脑出血急性期发生心肌损伤的ACU为0.769，95%CI[0.630，0.907]，P=0.002。约登指数最大值为0.444，此时对应的IMA最佳截断值为2 251.685 ng/mL，灵敏度为0.920，特异度为0.524，阳性预测值为0.879，阴性预测值为0.481，阳性似然比为2.50，阴性似然比为0.37，诊断比值比为6.76。详见图4。

图4 发病3 h内IMA预测重症脑出血急性期发生心肌损伤的ROC曲线

3 讨 论

本研究结果可见，重症脑出血急性期病人心肌损伤发生较常见；心肌损伤病人发病3 h内IMA明显升高，之后呈缓慢下降趋势，较cTnT提前升高；发病3 h内IMA预测心肌损伤灵敏度高，可用于早期筛查重症脑出血病人心肌损伤发生，具有一定的临床价值。

脑出血评分可评估病人病情严重程度[9]，脑出血评分≥3分定义为重症[10]，心肌损伤发生率高[11-12]，且与脑卒中相关性肺炎发生显著相关[13]，病死率为20%～40%，病残率>70%[14]。脑出血急性期心肌损伤表现多样化，包括心电图异常变化[15]、心脏特异性标志物升高[16]，且心肌损伤严重程度对病人院内死亡率及致残率有显著影响[3]。本研究结果发现，重症脑出血急性期心肌损伤发生率为55%，与刘建华等[17]研究结果一致。由于重症脑出血病人常合并严重意识障碍[4]，易掩盖临床心肌缺血症状，故早期识别重症脑出血病人急性期心肌损伤发生显得尤为重要。

cTnT是诊断心肌损伤的重要指标[12]，在心肌细胞坏死基础上释放，cTnT进入血液且达到检测浓度时间需4～6 h。已有研究表明，心肌缺血发生早期(3 h内)，多数心肌细胞可能被挽救[18]，提示临床需早期发现心肌损伤，并进行及时干预，从而降低病人心脏不良事件和死亡率。有研究发现，心肌发生缺血时IMA数分钟内中迅速升高[19-20]，尤其在脑出血及蛛网膜下腔出血病人IMA明显升高[7]，且与神经功能缺损程度呈正相关[21]，提示IMA可能与急性期脑损伤程度、心肌损伤发生有关。有研究指出，相较于健康对照人群，蛛网膜下腔出血病人IMA水平未显著增高，IMA水平与蛛网膜下腔出血病人心肌损伤发生无关[22]，故IMA与重症脑出血急性期心肌损伤发生的关系仍需进一步探讨。

本研究结果发现，相较于无心肌损伤组，心肌损伤组年龄偏大、院内病死率更高，与伍国锋等[14]研究结果一致，提示临床应关注脑出血急性期心肌损伤病人。心肌损伤组发病3 h内IMA水平较无心肌损伤组升高，且心肌损伤组发病3 h内IMA水平即达到高峰，发病6～24 h呈下降趋势。发病6 h cTnT开始升高，发病24 h达到高峰，其峰值较IMA峰值出现时间晚。提示发病3 h内IMA可作为早期诊断心肌缺血的依据。进一步分析发现，发病3 h内IMA预测重症脑出血急性期心肌损伤发生的ACU为0.769，灵敏度为92.0%，阳性预测值高，提示发病3 h内检测IMA可早期预测脑出血发生心肌损伤。心肌损伤组和无心肌损伤组发病6～24 h的IMA水平比较，差异无统计学意义，提示重症脑出血病人发病>6 h推荐检测cTnT预测心肌缺血发生。

综上所述，心肌损伤发生在重症脑出血病人较常见，IMA水平与心肌损伤发生有关，具有预测心肌损伤的临床价值。然而，本研究样本量有限，需重点关注重症脑出血人群，确切结论仍需开展大样本研究进一步证实。