心脉隆注射液治疗慢性肺源性心脏病疗效及安全性的Meta分析

冯 君，冉俊宁，王伟松，曾凡玉，刘建和

慢性肺源性心脏病是由于肺组织、支气管、肺动脉血管或胸廓病变引起肺组织结构或功能异常，导致肺血管阻力增加，肺动脉压力升高，右心负荷持续加重，继而出现右心室结构或(和)功能改变的疾病[1]。常见的病因是慢性阻塞性肺疾病或慢性支气管炎、严重胸廓异常、肺血管病变、睡眠低通气呼吸暂停综合征等，导致右心衰竭继而出现体循环瘀血如水肿、发绀、瘀血性肝损伤，甚至消化道出血、肾功能损伤、肺性脑病等严重并发症[2]，造成病情反复发作及较高的再入院率和死亡率，造成巨大的经济负担和社会压力[3-4]。通常在心力衰竭基础上同时存在低氧血症或呼吸衰竭，治疗较困难[5]。中医学虽无肺源性心脏病病名，早在两千多年前文献中记载了相关症状、病机和治疗。《黄帝内经素问·水热穴论》云：“故水病下为胕肿大腹，上为喘呼，不得卧者，标本俱病，故肺为喘呼，肾为水肿，肺为逆不得卧，分为相输俱受者，水气之所留也。”指出肺病所致水肿的症状及病机，并指明其为标本俱病。历代医家认为病性多为本虚标实，久病则伤气，气虚日久则必然伤及阳所致气阳两虚，气虚推动无力，导致水饮内停瘀血形成。阳虚温煦无力，则水液气化失司，血遇寒凝加重水停和瘀阻，最终形成气阳两虚，瘀血内阻的病机，故治疗多采用益气活血、温阳利水之法。心脉隆注射液具有益气活血、通阳利水的功效。本研究系统评价心脉隆注射液治疗慢性肺源性心脏病的疗效及安全性，以提供循证医学证据更好地指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究类型 公开发表的心脉隆注射液治疗慢性肺源性心脏病的随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象 所有病人均符合慢性肺源性心脏病失代偿期诊断标准，即在慢性肺源性心脏病基础上合并呼吸衰竭或右心衰竭。

1.1.3 干预措施 干预组给予心脉隆注射液联合西医常规治疗，对照组给予西医常规治疗，两组西医常规治疗方案一致。

1.1.4 结局指标 主要指标：总有效率，呼吸功能指标(动脉氧分压、动脉二氧化碳分压)，右心功能评价指标(肺动脉压、N末端脑钠肽前体、右室射血分数)。次要指标：不良反应。上述结局指标中必须同时具备一项呼吸功能评价指标和一项右心功能评价指标方可纳入研究。

1.2 文献检索策略 通过计算机检索中文、英文数据库如中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed。中文关键词：主题或标题包括“心脉隆注射液”“慢性肺源性心脏病”，全文包含“随机”。英文检索词：其中Subject or Title 应包含“Xinmailong injection”“chronic pulmonary heart disease”，full text 中包含“random”。检索时间为建库至2019年10月。

1.3 文献排除标准 理论性、综述性、经验性、回顾性研究；动物实验；诊断不明确或证型不符或干预组未采用心脉隆注射剂；治疗无对照组或空白对照；无必要的结局指标；重复发表的研究。

1.4 文献筛选和提取 通过数据库检索所得文献由两名研究人员独立筛选，若存在分歧与第3名研究员协商解决。

1.5 纳入文献质量评价 采用Cochrane协作网的偏倚风险评价工具，评价内容包括：随机分配方法，分配方案隐藏，对研究对象实施盲法，治疗方案实施者、研究方案测量者采用盲法，结果数据完整性，选择性报告研究结果，其他偏倚来源(设计方案相关、提前终止研究、基线明显不平衡、声称有欺骗行为)。对上述7方面进行偏倚风险分析。

1.6 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，首先应用Cochrane Q进行异质性检验，若P>0.1或I2<50%，异质性可接受，应用固定效应模型进行统计分析，反之选用亚组分析或随机效应模型。二分类变量资料采用95%置信区间(95%CI)和比值比(OR)作为统计学分类变量指标；连续性计量资料单位统一时采用95%CI和均方差(MD)作为统计学连续变量指标，当单位不统一时采用95%CI和标准化均方差(SMD)。以P<0.05为差异有统计学意义。同时进行敏感性分析，评价结果稳定性。

2 结 果

2.1 文献检索流程 检索5个数据库共获得相关文献127篇，其中中国知网27篇，万方数据库36篇，维普数据库34篇，中国生物医学文献数据库16篇，PubMed 14篇，去除重复文献后共66篇，严格按照文献纳入及排除标准，确定11篇纳入本研究，共960例病人，其中干预组482例，对照组478例，文献检索流程图见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究基本特征 纳入的11篇文献[6-16]均来自医学类期刊，干预组均为心脉隆注射液联合西药治疗，对照组均为常规西药治疗，疗程均大于5 d，纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 纳入研究质量评价 采用Cochrane协作网的偏倚风险评价工具进行评定。纳入文献中关于随机方法，其中1项[9]研究应用诊疗号奇偶性为错误随机方法，评定为高风险，余10项研究使用随机，但未写明随机方法，评定为不确定风险；关于隐藏分配，11项研究均未提及，评定为不确定风险；关于受试者盲法，1项[13]因中药剂型未控制，评定为高风险，其余10项研究剂型可控，但未说明方法，评定为不确定风险；关于结果评价盲法，11项研究均使用客观指标评价，均评定为低风险；关于结果数据完整性，2项[11，16]研究未记录心脏形态及功能数据，评定为高风险，其余9项研究病例数据完整，均评定为低风险；关于选择性报告，11项研究方法与结果一致，均评定为低风险；关于其他偏倚，因纳入的11项研究均未描述其他偏倚及可能来源，均评定为不确定风险。偏倚风险比例见图2，方法质量评价见图3。

图2 偏倚风险比例图

图3 方法质量评价图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 9项[7-9，11-16]研究共756例病人评价临床总有效率。异质性检验提示9项研究异质性较小(P=1.00，I2=0)，故采用固定效应模型计算合并统计量，结果提示心脉隆注射液联合西药常规治疗慢性肺源性心脏病总有效率优于单纯西药常规治疗[OR=4.56，95%CI(2.85，7.30)，P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组总有效率比较的Meta分析森林图

2.4.2 对呼吸功能的影响

2.4.2.1 对动脉氧分压的影响 8项[7-9，11-13，15-16]研究共676例病人评价动脉氧分压。异质性检验提示8项研究具有明显异质性(P<0.000 01，I2=100%)；亚组分析后具有异质性，故采用随机效应模型计算合并统计量，结果提示心脉隆注射液联合西药常规治疗后动脉氧分压高于单纯西药常规治疗[MD=8.32，95%CI(4.66，11.98)，P<0.000 01]。详见图5。

图5 两组动脉氧分压比较的Meta分析森林图

2.4.2.2 对动脉二氧化碳分压的影响 7项研究[8-9，11-13，15-16]共584例病人评价动脉二氧化碳分压，异质性检验提示7项研究具有明显异质性(P<0.000 01，I2=97%)；敏感性分析后，仍具有异质性，故采用随机效应模型计算合并统计量，结果提示心脉隆注射液联合西药常规治疗后动脉二氧化碳分压低于单纯西药常规治疗[MD=11.05，95%CI(9.93，12.17)，P<0.000 01]。详见图6。

图6 两组动脉二氧化碳分压比较的Meta分析森林图

2.4.3 对右心功能的影响

2.4.3.1 对肺动脉压的影响 10项[6-14，16]研究共858例病人评价肺动脉压，异质性检验提示10项研究具有明显异质性(P<0.000 01，I2=100%)；敏感性分析后，仍存在异质性，故采用随机效应模型计算合并统计量，结果提示心脉隆注射液联合西药常规治疗后肺动脉压低于单纯西药常规治疗[MD=8.88，95%CI(6.44，11.33)，P<0.000 01]。详见图7。

图7 两组肺动脉压比较的Meta分析森林图

2.4.3.2 对右室射血分数的影响 3项[9，12-13]研究共254例病人评价右室射血分数，质性检验提示3项研究具有异质性(P=0.03，I2=72%)；敏感性分析后，仍有异质性，故采用随机效应模型计算合并统计量，结果提示心脉隆注射液联合西药常规治疗后右室射血分数高于单纯西药常规治疗[MD=8.55，95%CI(8.14，8.96)，P<0.000 01]。详见图8。

图8 两组右室射血分数比较的Meta分析森林图

2.4.3.3 对N末端脑钠肽前体的影响 8项研究[6-8，10，12-15]共748例病人评价N末端脑钠肽前体，异质性检验提示8项研究具有异质性(P<0.000 01，I2=98%)；敏感性分析后，仍有异质性，故采用随机效应模型计算合并统计量，结果提示心脉隆注射液联合西药常规治疗后N末端脑钠肽前体低于单纯西药常规治疗[SMD=16.48，95%CI(12.90，20.05)，P<0.000 01]。详见图9。

图9 两组N末端脑钠肽前体比较的Meta分析森林图

2.5 安全性分析 11项纳入研究中1项[8]研究记录不良反应，干预组482例，不良反应发生1例，发生率0.207%，其中轻度头晕1例；对照组478例，不良反应发生2例，发生率为0.418%，其中轻微恶心和头痛2例。

2.6 发表偏倚 9项[7-9，11-16]研究共756例病人评价临床总有效率，漏斗图显示：纳入文献平均分布于中线两侧，认为存在发表偏倚。详见图10。

图10 临床疗效总有效率的漏斗图

3 讨 论

慢性肺源性心脏病失代偿期主要表现为咳嗽、咳痰、喘促等症状明显加重，伴有头胀痛、多汗、心悸、水肿等。中医学归属于“肺胀”“喘证”“水肿”“支饮”等范畴。《灵枢·胀论》言：“肺胀者，虚满而喘咳。” 《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治第七篇》言“上气喘而躁者，属肺胀”。水饮在肺胀发病过程中发挥关键作用，《金匮要略》：“肺胀，咳而上气，烦躁而喘，脉浮者，心下有水，小青龙加石膏汤主之”，水饮停于肺则咳痰、喘促，水饮凌心亦见喘促，并胸闷、心悸等，水饮泛溢则见下肢水肿或腹水，诸证均以水饮为始生因素。《素问·水热穴论》言：“故水病下为附肿，大腹，上为喘呼，不得卧者，标本俱病，故肺为喘呼，肾为水肿，肺为逆，不得卧……水气之所留也。”肺胀虽以水饮为主要病机，然而其慢性迁延，在发生发展过程中诸多证候交相错杂，阳虚可致生水饮，水饮日久亦耗伤阳气而致阳虚；虚可致瘀，水饮导致痰浊和瘀血发生，病机主要概括为虚、饮、浊、瘀[17]，病位在肺，主要与脾、肾、三焦密切相关。治疗过程中，针对关键病机，以通阳化浊、活血利水为主要治法[18-19]。心脉隆注射液具有益气活血、通阳利水的功效，现代研究表明，其可降低心肌缺血缺氧所致氧化应激和炎症反应[20-21]。

现有证据表明：心脉隆注射液联合西药治疗较单纯西药治疗可提高总有效率、动脉氧分压和右室射血分数，降低动脉二氧化碳分压、肺动脉压和N末端脑钠肽前体，且不良反应发生率低，具有较高的安全性。本研究存在一定的局限性：纳入研究均为单中心随机临床试验，缺乏大规模多中心随机临床试验；纳入文献缺乏随机方法、分配方案隐藏、盲法描述；筛选后未纳入英文文献。今后仍需大规模高质量的随机对照试验证实本研究结论。

中医药治疗肺源性心脏病在常规西药基础上加用心脉隆注射液，可改善病人咳喘、气促等症状，提高临床总有效率、右室射血分数和动脉氧分压，降低N末端脑钠肽前体等指标。