mtDNA C11777A突变所致Leigh综合征2例报道

桑 艳，刘晓鸣，岳 璇

Leigh综合征又称为亚急性坏死性脑脊髓病，是由遗传缺陷引起线粒体代谢酶异常，ATP合成障碍、能量来源不足，导致严重神经肌肉损伤，以脑基底节、脑干、脊髓、小脑等部位对称性坏死病变为病理表现。由于病人症状多样，发病率低，临床对本病认识不足，常存在误诊漏诊。现分析2例同胞兄弟Leigh综合征病例如下。

1 资 料

病例[1] 患儿，男，7岁7个月，主因“吐词不清3个月，吞咽困难半个月”于2016年11月21日入院。3个月前家长发现患儿说话含糊不清，声音小，未予重视，半个月前出现进食固体食物困难，逐渐发展成流质饮食困难，伴有呛咳、流涎。患儿既往发育稍落后于同龄儿童，1岁10个月行走，2岁叫“爸爸、妈妈”，3岁会说简单句子，目前上小学2年级，成绩中等。婴儿时发现有左眼斜视。入院查体：意识清楚，呼吸浅快，偶有叹气样呼吸，步态正常，不能快跑，双足跳不稳，计算能力减退，说话声音小，后背部毛发多，流涎明显，面部表情僵硬，转头及耸肩无力，左眼外斜视，双眼眼球震颤(+)，咽反射消失，心肺查体无特殊，四肢肌张力稍高，肌容积正常，肌力Ⅳ级，膝反射活跃，巴氏征(-)。辅助检查：血乳酸5.7 mmol/L，血氨34.9 μmol/L，肝肾功能、血电解质、心肌酶均正常。血、尿遗传代谢筛查均为阴性，心脏彩超正常，脑电图正常，2016年11月21日血气分析：pH 7.394，氧分压(PO2)68.5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，二氧化碳分压(PCO2)47.6 mmHg，HCO3-29.0 mmol/L，碱剩余3.7 mmol/L，2016年11月23日血气分析：pH 7.314，PO2122 mmHg，PCO267.2 mmHg，HCO3-34.1 mmol/L，碱剩余7.0 mmol/L，脑脊液常规+生化正常，脑脊液寡克隆带阴性。自身免疫性脑炎抗体均为阴性，血细胞沉降率、血狼疮全套均正常，肌电图：四肢近端肌肉运动单位时间缩短，四肢神经运动神经传导测定和感觉神经传导正常。头颅MRI：双侧尾状核体部、脑干可见多发片状稍长T1稍长T2稍高Flair信号，脑干异常信号呈轻度强化，脊髓MRI：未见异常，详见图1。

图1 病例[1]头颅MRI图像

病例[2] 病例[1]的弟弟，4岁，自幼发育落后，查体：意识清楚，呼吸平稳，体格匀称，步态正常，主动语言少，余查体未见异常。头颅MRI：小脑半球及脑干可见多发片状稍长T1稍长T2稍高Flair信号，详见图2。

图2 病例[2]头颅MRI图像

由于两兄弟均有相似的临床及影像学检查，诊断为Leigh综合征，给予补液，维生素等治疗，住院第3天病例[1]受凉后合并肺部感染，血气分析提示CO2潴留，转ICU治疗行辅助通气治疗，次日家长要求出院，出院次日患儿死亡。病例[2]患儿给予鸡尾酒疗法，门诊随访，目前出现时有叹气，不能吃固体食物。线粒体高敏感DNA测序报道2例患儿及患儿母亲均检测线粒体DNA变异(MT-ND4 m.11177C>G)，符合Leigh综合征临床诊断。

2 讨 论

Leigh综合征是婴幼儿期常见的线粒体疾病之一，有研究证明，多种线粒体呼吸链复合酶、丙酮酸脱氢酶复合物及ATP合成酶缺陷均引起该病[1]。由Leigh于1951年首次报道[2]，呈线粒体基因遗传、常染色体隐性遗传或连X连锁遗传。以脑基底节、脑干、脊髓、小脑等部位对称性坏死病变为特征。有研究资料显示，Leigh综合征中线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)突变约占10%[3]，属于母系遗传，核基因组DNA(nuclear DNA，nDNA)突变约占90%[4]，遵循孟德尔遗传定律。张尧等[5]研究Leigh综合征，发现12例患儿存在mtDNA突变，最常见的是T10191C(3例)，其次为A3243G(2例)、T8993G(2例)，4例存在DNA突变，最常见的是SURF1(3例)。本研究中2例患儿突变基因为MT-ND4 m.11177C>G，该基因突变导致编码烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位精氨酸变成丝氨酸，改变ND4空间构型，NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能效率下降，ATP减少，长期能源不足导致神经元丢失和神经胶质增生，常累及基底节区和脑干。MT-ND4突变遵循母系遗传，具有阈值效应，病例[1]基因突变率为62.36%，母亲基因突变率为6.4%，因突变率低，无临床症状，病例[2]突变率为67.73%，发病年龄早于病例[1]。该突变位点少见，国外有5例报道[6-9]，起病年龄7个月至67岁，方方等[10]基因确诊的35例Leigh患儿中1例是MT-ND4 m.11177C>A突变。

Leigh综合征临床表现多样，从无任何症状到严重神经系统异常均有可能，常见的临床表现包括眼球活动异常(78%)、呼吸障碍(69%)、肌张力低下(69%)、锥体束损害(61%)、运动障碍(58%)等[11]。Leigh综合征根据发病年龄分为新生儿型、经典婴儿型及少年型[12]，成人型罕见。新生儿型起初多表现为吸吮、吞咽障碍及呼吸困难，之后逐渐出现异常眼运动、面肌无力等脑干症状，常早期死亡。经典婴儿型常于1岁以内起病，发病前精神运动发育多正常，发病后感染及高碳水化合物饮食可加重症状。少年型常在儿童期隐匿起病，逐渐出现共济失调、运动不耐受、眼震等临床症状，经过长时间静止期或缓慢进展后，10余岁时突然出现急性或亚急性恶化，迅速进展至昏迷及严重呼吸抑制，最终死亡。随着影像学技术发展，尤其是磁共振功能成像，从分子水平评估病变特征，双侧对称性基底节区和(或)脑干病变，称为Leigh典型改变，尤其是壳核受累普遍认为是Leigh综合征的特征，脑白质受累可见，表现为额叶、颞叶受累，也可为弥漫性脑室旁白质病变，少数病例甚至仅有白质受累或正常，而无基底节及脑干病变，因此，无典型基底节、脑干MRI表现，不能否定Leigh综合征诊断。方方等[10]研究35例基因确诊为Leigh综合征的患儿，MRI均累及脑干和(或)基底节区，其中27例(77%)累及脑干，24例(69%)累及基底节区，14例累及延髓，8例累及小脑。肖江喜等[13]研究32例Leigh综合征患儿MRI特点，其中8例常规MRI未见异常，63%累及深部核团，54%累及脑白质，磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)对Leigh综合征诊断具有较高的临床价值。Leigh综合征患儿MRS常表现为Cho峰升高和NAA峰减低，在病变、脑脊液或看似正常的脑实质内可见乳酸双峰[13-16]。本研究中两例患儿突变基因相同，但磁共振累及部位不完全一致，病例[1]累及部位为双侧尾状核体部及脑干，病例[2]MRI主要累及小脑半球及脑干，并无病灶，两例患儿均未做MRS。由于Leigh综合征病发病率低，临床表现复杂及遗传异质性，诊断存在一定困难，既往Leigh综合征诊断多依靠死亡后病理分析或肌肉活检，随着医学影像学和分子遗传学发展，越来越多患儿可在生前诊断。1996年Rahman等[4]制定Leight综合征的诊断标准：进行性智力和(或)运动落后；有脑干或基底节损害症状；脑脊液或血乳酸增高；典型的影像或病理学表现，或同胞有典型病理表现，前3项加第4项中任意一项均可诊断为Leigh综合征。基因分析是Leigh综合征诊断与预防的重要手段，对疑似患儿应留取血样，以进行基因学诊断及分析。

Leigh综合征预后差，目前无有效的治疗措施，部分丙酮酸脱氢酶缺陷患儿，大剂量维生素B1及生酮饮食有一定效果。辅酶Q10、左旋肉碱、生物素、维生素B2、维生素B6、维生素C、维生素K等对电子传导障碍患儿有效[11，17-18]，但剂量与疗效个体差异较大。患儿1岁内发病多在2岁左右死亡[19]，晚发患儿(2岁以后)一般进展缓慢，可生存至10岁以上或成人[20]。