导痰汤治疗痰浊上扰型急性脑梗死的临床研究

陈玉静，黄小波，刘 妍，王 倩，孙亚男，吴犀翎，王建东

急性脑梗死是临床常见的脑血管病，是由于脑局部血液供应障碍导致脑细胞缺血缺氧，引起脑组织缺血性坏死或脑软化[1]。急性脑梗死引起不同程度的神经功能损害，导致感觉、运动、认知等功能异常，严重影响病人健康和生活质量，重者甚至危及生命。因此，有关急性脑梗死发病机制和治疗方法是临床和科研工作的研究热点。动脉粥样硬化是脑梗死发生的常见病因，在动脉粥样硬化发生过程中，多种细胞因子被激活，如细胞间黏附因子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、一氧化氮(nitric oxide，NO)和内皮素1(endothelin 1，ET-1)等，导致血管内皮功能受损，损伤的血管内皮又刺激炎性因子等释放增加，如此恶性循环加速脑梗死进展。在此过程中，机体通过代偿产生一些有益的细胞因子，如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)供不应求，不能弥补缺血缺氧造成的损害，最终进展为脑梗死。内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPCs)是血管内皮细胞的前体细胞，存在于成人骨髓中，可释放到外周血，EPCs可分化为血管内皮细胞，修复受损神经，并促进新生血管形成，因此在急性脑梗死神经功能恢复过程中发挥重要作用。急性脑梗死属中医学“中风病”范畴，痰浊上扰证为常见证型。本研究观察导痰汤治疗痰浊上扰型急性脑梗死的临床疗效及对血管内皮功能相关细胞因子EPCs、VEGF、ICAM-1、NO、ET-1的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年—2019年宣武医院神经内科住院的急性脑梗死病人86例，采用随机数字表法分为对照组和导痰汤组，各43例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 诊断标准 急性脑梗死诊断标准参照《各类脑血管疾病诊断要点》[2]，中医诊断及证候诊断标准参照《中风病诊断疗效评定标准》[3]和《中药新药临床研究指导原则》[4]。

1.3 纳入标准 经头颅CT/MRI确诊为脑梗死；首次发病且发病时间≤48 h；年龄40～80岁；错过溶栓时间窗，无溶栓适应证，家属不同意溶栓；病人对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.4 排除标准 合并脑出血、肿瘤、患有严重心、肺、肝、肾疾病、重度糖尿病或意识障碍；大面积脑梗死；精神病史、吸毒；妊娠或哺乳期女性等。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 给予控制血压、血糖、维持电解质、酸碱平衡、抗血小板聚集(口服肠溶阿司匹林100 mg，每日1次)。静脉输注20%甘露醇以脱水降颅压，每次125 mL，每6～8 h输注1次。血栓通(国药准字Z23020823，哈尔滨圣泰生物生产)175 mg加入生理盐水250 mL中静脉输注，每日1次，连续治疗14 d。

1.5.2 导痰汤组 在对照组治疗基础上加服导痰汤，组方：法半夏9 g，制天南星10 g，橘红10 g，炒枳实10 g，茯苓20 g，甘草5 g。随证加减：肝阳上亢加天麻、全蝎以平肝息风，瘀血内阻加川芎、红花以活血化瘀。每日1剂，连续治疗14 d。

1.6 疗效评定标准 神经功能缺损程度采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分评定[5]，治疗前、治疗7 d后和14 d后各评定1次。基本治愈：症状消失，无任何感觉障碍，NIHSS评分减少91%～100%；显效：症状明显改善，NIHSS评分减少46%～90%；有效：症状减轻，NIHSS评分减少18%～45%；无效：症状未改善，甚至加重，NIHSS评分减少或增加<17%；恶化：症状加重，NIHSS评分增加18%以上。

1.7 观察指标 分别于治疗前、治疗7 d后和14 d 后，抽取清晨空腹静脉血10 mL，采用流式细胞仪检测EPCs，采用酶联免疫吸附法测定VEGF、ICAM-1，采用硝酸还原酶法测定NO，采用放免法测定ET-1，各项观察指标实验步骤均按照说明书制定的操作流程严格执行，试剂盒购自江苏碧云天生物技术研究所。

1.8 统计学处理 采用SPSS 13.0 软件进行数据分析，计数资料采用χ2检验；计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 导痰汤组总有效率为95.34%，高于对照组的81.39%，两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。详见表2。

表2 两组临床疗效比较

2.2 两组治疗前后NIHSS评分比较 治疗7 d后和14 d后，两组NIHSS评分低于治疗前(P<0.01)，导痰汤组NIHSS评分低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。详见表3。

表3 两组治疗前后NIHSS评分比较 单位：分

2.3 两组治疗前后外周血EPCs数量及血管内皮功能指标比较 治疗7 d和14 d后，两组EPCs数量高于治疗前，且导痰汤组EPCs数量高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。治疗7 d后、14 d后，两组VEGF和NO表达高于治疗前，ET-1和ICAM-1表达低于治疗前，且导痰汤组VEGF和NO表达高于对照组，ET-1和ICAM-1表达较对照组下降，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。详见表4。

表4 两组治疗前后EPCs数量和血管内皮功能指标比较

3 讨 论

EPCs存在于外周血，可分化为血管内皮细胞进而形成新生血管，因此，EPCs是修复血管内皮的种子细胞[6]。有研究发现，脑血管病的重要病理生理改变是血管内皮损伤[7]，及时有效地修复损伤血管内皮有助于防止脑血管疾病发生发展。正常健康人骨髓、外周血、脾脏、脐带血等部位存在少量EPCs，生理条件下，通过代偿可补充衰老和凋亡的血管内皮细胞，确保血管内皮完整性并维持正常的生理功能。人体组织发生缺血缺氧，EPCs迅速增殖并向外周血迁移，促进侧支循环生成，EPCs可分泌保护性细胞因子和生长因子，为血管修复提供良好的微环境[8]。EPCs数量与神经功能评分密切相关，EPCs数量减少提示缺血性脑血管病发生概率越大[9]，EPCs数量较高提示病人转归良好，因此，EPCs判定缺血性脑血管病的治疗效果及预后具有一定的参考价值。有研究表明，EPCs通过分泌神经营养因子加速神经元再生[10]，抑制神经细胞凋亡，减轻氧化应激对脑组织造成的损伤[11]。总之，EPCs可促进缺血性脑血管病受损神经复原，参与内皮修复并促进神经血管形成。然而机体在缺血、缺氧、炎症及其他损伤刺激下，代偿产生的EPCs不足以弥补细胞的损伤当量，此时损伤的血管内皮得不到及时修复，可能引发各种心脑血管疾病。病人发生急性脑梗死后，由于脑组织缺血缺氧，除了中央坏死区域，梗死灶周围存在缺血半暗带，若血液和能量供给及时，处于半休眠状态的神经细胞仍存活并恢复功能，此时EPCs的激活显得十分必要。本研究结果发现，治疗后两组外周血EPCs数量均较治疗前增加，且导痰汤组EPCs数量高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，说明导痰汤可能促进EPCs迁移、归巢，从而有助于损伤内皮的修复，以应对血管损伤应激的需要。

血流通畅的前提是血管内皮完整和功能正常，血管内皮合成并分泌多种细胞因子，参与抗炎、抗凝、抗氧化和血管张力的调节。动脉硬化早期即存在血管内皮功能异常，如血管舒张功能降低，表现为NO释放减少。NO是血管舒张因子，可能通过抑制低密度脂蛋白氧化、平滑肌细胞增殖、血小板聚集和氧自由基产生等方式舒张血管，发挥保护血管内皮的功能。相反，血管内皮功能受损导致大量ET-1释放，ET-1可引起血管收缩，生理状态下机体分泌少量ET-1，受到应激刺激，内皮细胞过量分泌ET-1，造成组织缺血缺氧，继而进一步释放ET-1，使血管收缩更加严重，ET-1/NO动态平衡对维持血管内皮功能具有重要意义[12]。各种致病因素导致血管内皮损害进一步加重，其增强通透性，巨噬细胞渗透到管壁下，诱导白细胞移动，细胞黏附分子ICAM-1作用于其他细胞因子并相互黏附，刺激白细胞释放较多炎性因子，加剧损伤血管内皮，增强炎症反应，加重脑梗死病情。VEGF是血管内皮细胞分泌的重要细胞因子。有研究表明，急性缺血性脑卒中早期(1 h)VEGF病理性表达升高，有助于增加血脑屏障通透性，而在脑梗死48 h后VEGF高表达具有神经保护意义[13]。本研究结果显示，与对照组同时间对比，导痰汤组治疗7 d后和14 d后血浆VEGF和NO水平升高，ICAM-1和ET-1下降，提示导痰汤治疗后VEGF和NO水平升高，ICAM-1和ET-1水平降低，调控ET-1/NO平衡，可减轻脑缺血炎症反应，促进神经功能恢复。

脑梗死属中医学“中风病”范畴，其病机归纳起来包括风、火、痰、虚、瘀、毒等。其中痰浊内阻和瘀血停滞是两大主要证候，病初多为痰，而后多为瘀[14]。“脾为生痰之源”，脾胃功能异常与痰湿密切相关。随着生活水平提高，现代人饮食结构发生变化，多食肥甘厚腻之品，易导致脾胃升降失司，加之思虑劳倦过度，脾虚则痰浊内生，脉络阻滞，化热生风，风痰上扰，导致清窍蒙蔽，发为偏枯，即后世所言中风。因此，朱丹溪提出“半身不遂，大率多痰”。中风病中治痰是重要的法则。导痰汤是根据二陈汤化裁而来，具有燥湿化痰、行气开郁之功效。其中法半夏、天南星燥湿化痰，橘红、枳实下气消痰，茯苓渗湿，甘草和中。临床治疗高脂血症应用导痰汤化痰排浊、祛湿消脂，取得了较好的疗效[15-16]。药理研究发现，导痰汤中半夏含有β-谷甾醇成分，具有较强的抗氧化作用[17]；枳实中含有生物碱类、黄酮类及挥发油类等，在抗氧化、抗血栓、降血脂等方面有一定的疗效[18]。本课题组既往体外实验发现，导痰汤可有效抑制ICAM-1、JNK、p38和p53的表达[19-21]，证实了导痰汤治疗颈动脉粥样硬化中抑制炎症反应的作用。通过制备颈动脉硬化家兔模型发现，导痰汤通过干预血管内皮细胞PI3K/Akt表达，抑制内皮细胞凋亡，治疗颈动脉硬化[22]。本研究应用导痰汤治疗痰浊上扰型急性脑梗死，观察其对血管内皮功能的影响，收到了肯定的疗效。

综上所述，导痰汤可改善痰浊上扰型急性脑梗死病人症状体征，降低神经缺损程度，在急性脑梗死早期参与保护血管内皮，进而发挥提早防治的作用。