沙库巴曲缬沙坦对不同性别患者急性前壁心肌梗死后心室重塑的临床疗效对比

孙晓寒 陶贵周

【摘要】 目的：對比沙库巴曲缬沙坦对不同性别患者急性前壁心肌梗死后心室重塑的临床疗效。方法：选择2019年1-12月于本院就诊并确诊为急性前壁心肌梗死接受PCI治疗的患者150例为研究对象，其中女性46例，男性104例。所有患者在常规治疗基础上均加用沙库巴曲缬沙坦治疗。对比不同性别患者临床资料、治疗3、6个月后的左室射血分数（LVEF）、左室收缩末期内径（LVSD）、左室舒张末期内径（LVDD）、左房内径（LAD）、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、6 min步行试验（6MWT）及堪萨斯市心肌病问卷（KCCQ）评分;对比不同性别患者不良反应发生情况。结果：治疗3、6个月，女性患者LVEF、LVSD、LVDD、LAD、NT-proBNP、6MWT、KCCQ评分均优于男性（P<0.05）。治疗3、6个月，男性与女性患者LVSD、LVDD、LAD、NT-proBNP均低于治疗前，LVEF、6MWT与KCCQ评分均高于治疗前（P<0.05）。治疗6个月，男性与女性患者LVEF、LVSD、LVDD、LAD、NT-proBNP均低于治疗3个月，LVEF、6MWT与KCCQ评分均高于治疗3个月（P<0.05）。男性与女性患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：沙库巴曲缬沙坦可有效逆转急性前壁心肌梗死后患者的心室重塑，且女性治疗效果优于男性，药物的有效性及安全性可靠，值得临床广泛推广应用。

【关键词】 沙库巴曲缬沙坦 女性 心肌梗死 心室重塑

[Abstract] Objective： To compare the clinical effects of Sacubitril Valsartan on ventricular remodeling after acute anterior wall myocardial infarction in patients of different genders. Method： A total of 150 patients admitted to our hospital and diagnosed with acute anterior wall myocardial infarction underwent PCI from January to December 2019 were selected as subjects， including 46 females and 104 males. On the basis of conventional treatment， all patients were treated with Sacubitril Valsartan. Clinical data， left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular end-systolic diameter （LVSD）， left ventricular end-diastolic diameter （LVDD）， left atrial diameter （LAD）， N-terminal brain natriuretic peptide precursor （NT-proBNP）， 6 min walking test （6MWT） and Kansas City cardiomyopathy questionnaire （KCCQ） score at 3 and 6 months after treatment of different gender patients were compared; the incidence of adverse reactions in patients of different genders was compared. Result： After 3 and 6 months of treatment， the LVEF， LVSD， LVDD， LAD， NT-proBNP， 6MWT and KCCQ scores in female patients were better than those in male patients （P<0.05）. After 3 and 6 months of treatment， LVSD， LVDD， LAD and NT-proBNP in both male and female patients were lower than those before treatment， and LVEF， 6MWT and KCCQ scores were higher than those before treatment （P<0.05）. After 6 months of treatment， LVEF， LVSD， LVDD， LAD and NT-proBNP in both male and female patients were lower than those after 3 months of treatment， and LVEF， 6MWT and KCCQ scores were higher than those after 3 months of treatment （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of adverse reactions between male and female patients （P>0.05）. Conclusion： Sacubitril Valsartan can effectively reverse ventricular remodeling in patients with acute anterior wall myocardial infarction， and the treatment effect of female is better than that of male. The effectiveness and safety of the drug are reliable， and it is worthy of clinical widespread application.

[Key words] Sacubitril Valsartan Female Acute myocardial infarction Ventricular remodeling

First-author’s address： The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University， Jinzhou 121000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.25.033

随着冠心病发病率的逐年上升，急性心肌梗死（AMI）后心室重塑所致的心力衰竭成为越来越多患者及家庭的身心障碍及经济负担[1]。AMI发病后，早期于24～72 h内，心室出现细胞坏死及心肌顿抑;到了晚期，心肌细胞逐渐肥大、凋亡和弥漫性纤维化，左室壁肥厚，从而引发心室重塑，心腔严重恶化并出现不可逆的病理改变。有研究表明，40～79岁的心力衰竭患者中，男性与女性的患病率大不相同，男性的患病率是2.7%，而女性则高达14.4%[2]。2017年美国心脏协会（AHA）心脏病和卒中数据更新显示，心衰患者已增至650万例，其中360万例（55.4%）是女性[3]。据统计，我国心衰患病总人数超过一千万例，且女性高于男性（女性患病率为1.0%，男性患病率为0.7%）[4]。由此可见，在心衰人群中，女性患者数量并不少见。文献[5]中基线特征资料表明，女性患者占31.1%且年龄较男性更大，心衰导致的住院率明显高于男性患者。目前女性心衰患者具有更多的治疗缺失，临床应更多关注女性心衰患者的治疗及预后。沙库巴曲缬沙坦是唯一一种新型脑啡肽酶抑制剂，具有改善心功能和逆转心室重塑的双重机制，对心力衰竭患者住院治疗及预后均有良好获益。PARADIGM-HF试验公布，ARNI可以使心血管死亡率降低20%，心衰住院风险降低21%[6]。相关研究表明，沙库巴曲缬沙坦可以明显改善射血分数降低（HFrEF）患者心功能、NYHA分级、NT-proBNP等指标，使91.6%患者在6个月内免于再次住院，可以在短期内改善心衰，长期使用则会带来更多临床受益[7]。因此，本研究对比了沙库巴曲缬沙坦在不同性别AMI患者中的有效性及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年1-12月于锦州医科大学附属第一医院就诊并确诊为急性前壁心肌梗死接受PCI手术治疗的患者150例为研究对象，其中女性46例，男性104例。纳入标准：年龄≥18岁;符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2019年）》的急性前壁心肌梗死诊断标准;入院后均进行冠脉介入治疗，血流动力学稳定（在入组前24 h内有/没有接受ACEI/ARB治疗的患者在入组时收缩压≥100 mmHg）;PCI前LVEF≤40%;Killip分级Ⅱ、Ⅲ级。排除标准：基于MDRD公式估算出eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）;血清钾>5.4 mmol/L;既往接受ACEI、ARB者有过敏史或对研究药物存在已知不耐受或禁忌证（包括血管性水肿病史）;肝损害或肝硬化病史及门静脉高压;未能按时随访者。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 所有患者入院后均给予经皮冠状动脉介入治疗（PCI），给予常规基础治疗，包括阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、阿托伐他汀钙，β-受体阻滞剂，呋塞米，螺内酯及其他扩血管药物等。另加用沙库巴曲缬沙坦[生产厂家：Novartis Pharma Schweiz AG，批准文号：注册证号H20170362，规格：以沙库巴曲缬沙坦计50 mg（沙库巴曲24 mg/缬沙坦26 mg）]，初始给药剂量为50 mg，2次/d，根据患者血压情况及耐受性，每2～4周逐渐加量，最大剂量为200 mg，2次/d，连续治疗6个月。既往口服ACEI/ARB转为沙库巴曲缬沙坦的患者，在应用沙库巴曲缬沙坦前需血压稳定并停用ACEI/ARB 36 h，以进行药物洗脱。

1.3 观察指标 通过心脏彩色多普勒超声，了解患者并比较男性与女性患者治疗前及治疗3、6个月左心室射血分数（LVEF）、左心室收缩末期内径（LVSD）、左心室舒张末期内径（LVDD）、左房内径（LAD）。比较男性与女性患者治疗前及治疗后3、6个月N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、6 min步行试验（6MWT）、堪萨斯市心肌病问卷（KCCQ）评分。KCCQ涉及身体受限、症状、自我效能、社会冲突、生存质量5个领域，满分100分，分值越高生活质量越好。比较男性与女性患者不良反应发生情况，包括低血压、急性肾功能损伤、高钾血症、血管性水肿等。

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同性别患者临床资料比较 女性患者年齡46～77岁，男性患者年龄34～79岁。男性与女性患者平均年龄、体质量指数（BMI）、既往病史（高血压、糖尿病、高脂血症）、家族史、应用药物情况（利尿剂、β-受体阻滞剂、ACEI/ARB）及Killip心功能分级比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;而女性吸烟史比例低于男性，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 不同性别患者治疗前与治疗3、6个月心室重塑指标比较 治疗前，男性与女性患者LVEF、LVSD、LVDD、LAD比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗3、6个月，女性患者LVEF、LVSD、LVDD、LAD均优于男性，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗3、6个月，男性与女性患者LVSD、LVDD、LAD均低于治疗前，LVEF均高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗6个月，男性与女性患者LVEF、LVSD、LVDD、LAD均低于治疗3个月，LVEF均高于治疗3个月，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 不同性别患者治疗前与治疗3、6个月NT-proBNP、6MWT及KCCQ评分比较 治疗前，男性与女性患者NT-proBNP、6MWT及KCCQ评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗3、6个月，女性NT-proBNP、6MWT、KCCQ评分均优于男性，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗3、6个月，男性与女性患者NT-proBNP水平均较治疗前下降，6MWT与KCCQ评分均高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗6个月，男性与女性患者NT-proBNP水平均较治疗3个月下降，6MWT与KCCQ评分均高于治疗3个月，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 男性与女性患者不良反应发生情况比较 男性与女性患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.722，P=0.395），见表4。

3 讨论

心力衰竭是各种心脏疾病发展的终末阶段，也是心血管领域尚未攻克的难题，被称为“心血管領域的癌症”。最新数据表示，心衰的病因中冠心病占49.4%[8]，其中AMI更是在短期内引起心力衰竭的主要原因之一[9]，尽管早期进行冠状动脉介入治疗减少梗死面积可降低HFrEF的发生风险[10]，使AMI患者的生存率有所提高，但心室重塑的持续进展所带来的高频住院率及病死率仍然处于较高水平[11]。尽管目前关于心衰治疗的临床基础用药在广泛应用，比如由醛固酮受体拮抗剂、ACEI/ARB及β-受体阻滞剂组成的“金三角”，但心力衰竭预后仍不乐观，5年内死亡率仍高于50%[12]，甚至高于某些恶性肿瘤。

值得庆幸的是，一种被高度评价为心衰治疗领域20年来的突破性创新治疗药物——沙库巴曲缬沙坦成功上市，能够有效调节神经内分泌系统，从而对抗了RAAS系统、交感神经系统与利钠肽系统的激活以及炎症免疫反应等病理机制，延缓了不利因素的作用发生并逆转了心室重塑的进展。本文研究通过临床应用该种药物在女性和男性之间作对比，观察患者心功能改善和心室重塑方面情况结果显示，所有患者在临床用药3、6个月后，与治疗前相比，在心脏超声心动图指标（LVEF、LVSD、LVDD、LAD）及心功能指标（6MWT、NT-proBNP、KCCQ评分）均有明显改善，且女性优于男性，差异均有统计学意义（P<0.05）。证明对于接受PCI的AMI患者，女性应用沙库巴曲缬沙坦的临床疗效优于男性。

目前，沙库巴曲缬沙坦以其优异的疗效跻身于各大指南中。中国心力衰竭指南推荐[4]，在耐受前提下，以沙库巴曲缬沙坦替代ACEI/ARB，以进一步减少心衰的发病率及死亡率。2016年ESC/ACC/AHA/HFSA等联合推荐将沙库巴曲缬沙坦作为临床心衰用药一类推荐[13-14]。

既往临床试验等研究证明的重点均强调，心力衰竭患者男性的发病风险、发病率较高等，然而最新临床结论逐渐指向女性患者存在更大风险及更高发病率[15-16]。无论是生理病理机制、药物治疗转归过程中还是预后情况，都存在着性别差异。第一，雌激素是女性患者预后良好的关键因素，尽管其作用机制尚不明确，但有研究表明，雌激素能够上调AT2R的表达，AT2R起拮抗AT1R的作用进而逆转心室重构，并同时增加缓激肽和前列腺素E2的产生，促进NO的释放[17-18]。缓激肽和NO起到舒张血管、降低血压的作用。沙库巴曲缬沙坦是一种脑啡肽酶抑制剂，有效的阻断脑啡肽酶有利于防止内源性NPS降解，为缓激肽、血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ、内皮素等提供底物并促进其表达。此外，RAAS对不良心室重塑的影响主要源于血管紧张素Ⅱ的表达，因此它能够反向调节RAAS及激活交感神经系统等作用，使沙库巴曲缬沙坦所含的沙库巴曲和缬沙坦具有协同作用。因此，女性应用该药物时可能具有较好的优势。第二，相关研究结论得出，高血压是女性心衰患者的首要危险因素，射血分数的高低也存在性别差异[19-20]。高血压导致心室后负荷增加，进而引起心肌收缩力减低、心室输出量减少，从而使射血分数下降。而沙库巴曲缬沙坦正是由沙库巴曲和缬沙坦以1∶1的比例形成复合体，其中沙库巴曲作为脑啡肽酶抑制剂，具有排钠、利尿、扩张血管等作用[21]。缬沙坦作为经典的醛固酮受体拮抗剂，通过拮抗RAAS系统而降低交感神经兴奋性及心肌耗氧量，改善血流动力学[22]。在动物心肌梗死模型中发现，与使用缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦在预防急性心肌梗死引起的心室重塑等方面具有良好的作用，可以减少间质纤维化和心肌瘢痕生成，限制心肌梗死周围及远处的重塑，有效抑制左室重构和改善LVEF[23-27]。第三，基线数据资料表明，女性吸烟史低于男性，这可能是女性心衰预后情况优于男性的一个有利条件。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦不仅使PCI后的AMI患者的临床症状得到改善，还能有效逆转心室重塑，并且在临床效果方面女性显著优于男性，不良反应发生率低，药物的有效性及安全性可靠，值得临床广泛推广使用。但本研究尚存在一定的局限性，临床应用及随访过程中由于患者依从性差或出现血压偏低、用药成本高等情况，部分患者达不到目标维持量（200 mg，2次/d），未能对患者进行长期的评估。今后的研究应增加样本量，延长随访时间，进行更深刻广泛的研究。

参考文献

[1] Ghaffari S，Niafar F，Separham A，et al.Association between HbA1c levels with severity of coronary artery disease and short-term outcomes of acute ST-elevation myocardial infarction in nondiabetic patients[J].Ther Adv Cardiovasc Dis，2015，9（5）：305-313.

[2] Agha G，Loucks E B，Tinker L F，et al.Healthy lifestyle and decreasing risk of heart failure in women：the Women’s Health Initiative observational study[J].J Am Coll Cardiol，2014，64（17）：1777-1785.

[3] Benjamin E J，Blaha M J，Chiuve S E，et al.Heart Disease and Stroke Statistics-2017 Update： A Report From the American Heart Association[J/OL].Circulation，2017，135（10）：e146-e603.

[4]中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组，中国医师协会心力衰竭专业委员会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018[J].中华心血管病杂志，2018，46（10）：760-789.

[5] Lam C S，McEntegart M，Claggett B，et al.Sex differences in clinical characteristics and outcomes after myocardial infarction： insights from the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial （VALIANT）[J].Eur J Heart Fail，2015，17（3）：301-312.

[6] MeMurray J J，Packer M，Desai A S，et al.Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure[J].N Engl J Med，2014，371（11）：993-1004.

[7] Januzzi J L，Butler J，Fombu E，et al.Rationale and methods of the Prospective Study of Biomarkers，Symptom Improvement，and Ventricular Remodeling During Sacubitril/Valsartan Therapy for Heart Failure（PROVE-HF）[J].American Heart Journal，2018，199：130-136.

[8]馬丽嫒，吴亚哲，王文，等.《中国心血管病报告2017》要点解读[J].中国心血管杂志，2018，23（1）：3-6.

[9]中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）[J].中华心血管病杂志，2016，44（5）：382-400.

[10] Ibanez B，James S，Agewall S，et al.2017 ESC Guidelines forthe management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation：the Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology（ESC）[J].Eur Heart J，2018，39（2）：119-177.

[11] Fihn S D，Blankenship J C，Alexander K P，et al.2014 ACC/AHA/AATS/PCNA/SCAI/STS focused update of the guideline for the diagnosis and management of patients with stableischemic heart disease：a repor of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines，and the American Association for Thoracic Surgery，Preventive Cardiovascular Nurses Association，Society for Cardiovascular Angiography and Interventions，and Society of Thoracic Surgeons[J/OL].J Thorac Cardiovasc Surg，2015，149（3）：e5-e23.

[12] Benjamin E J，Blaha M J，Chiuve S E，et al.Heart Disease and StrokeStatistics-2017 Update：A Report Fromthe American Heart Association[J/OL].Circulation，2017，135（10）：e146-e603.

[13] Yancy C W，Jessup M，Bozkurt B，et al.2017 ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of Heart failure：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Cilnical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of American[J].J Am Coll Cardiol，2017，70（6）：776-803.

[14] Ponikewski P，Voors A A，Anker S D，et al.2016 ESC Guidelines for the giagnosis and treatment of acute and chronic heart failure[J].European Journal of Heart Failure，2016，18（8）：2129.

[15] Januzzi J L Jr，Prescott M F，Butler J，et al.Association of Change in N-Terminal Pro–B-Type Natriuretic Peptide Following Initiation of Sacubitril/Valsartan Treatment With Cardiac Structure and Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction[J].JAMA，2019，322（11）：1085-1095.

[16] Solomon S D，Mcmurray J，Anand I S，et al.Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection frac-tion[J].N Engl J Med，2019，381（17）：1609-1620.

[17] Lam C S，McEntegart M，Claggett B，et al.Sex differences in clinical characte ristics and outcomes after mvocardial infarc-tion：insights from the valsartan in acute myocardialinfarction trial（VALIANT）[J].Eur J Heart Fail，2015，17（3）：301-312.

[18] Fernández-Pérez L，Santana-Farré R，de Mirecki-Garrido M，et al.Lipid profiling and transcriptomic analysis reveals a functional interplay between estradiol and growth hormone in liver[J/OL].PLoS One，2014，9（5）：e96305.

[19] Whelton P K，Carey R M.Aronow W S，et al.2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS，APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the prevention，detection，evaluation，and management of high b1ood pressure in adults：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[J/OL].J Am Coll Cardiol，2018，71（19）：e127.

[20] Zhang Y，Zhang J，Butler J，et al.Contemporary epidemiology，management，and outcomes of patients hospitalized for heart failure in China：resultsfrom the China heart failure（China-HF）registry[J].J Card Fail，2017，23（12）：868-875.

[21] Miyoshi T， Nakamura K， Miura D，et al.Effect of LCZ696，a dual angiotensin receptor neprilysin inhibitor，on isoproterenol-induccd cardiac hypertrophy，fibrosis，and hemodynamic change in rats[J].Cardiol J，2019，26（5）：575-583.

[22] Schoenfeld heidi A，West Tim，Verghese Philip B，et al.The effect of angiotensin receptor neprilysin inhibitor sacubitril/valsartan，oil central system smyluid-8 concentrations and clearancein tlle cynomolgus monkey[J].Toxicol Appl Pharmacol，2017，323：53-65.

[23] Torrado J，Cain C，Mauro A G，et al.Sacubitril/valsartan avertsadverse post-infarction ventricular remodeling and preserves systolic function in rabbits[J].J Am Coll Cardiol，2018，72（19）：2342-2356.

[24] Suematsu Y，Miura S，Goto M，et al.LCZ696，an angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，improves cardiac function with the attenuation of fibrosis in heart failure with reduced ejection fraction in streptozotocin-induced diabetic mice[J].Eur J Heart Fail，2016，18（4）：386-393.

[25] von Lueder T G，Wang B H，Kompa A R，et al.Angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 attenuates cardiac remodeling and dysfunction after myocardial infarction by reducing cardiac fibrosis and hypertrophy[J].Circ Heart Fail，2015，8（1）：71-78.

[26] Kompa A R，Lu J，Weller T J，et al.Angiotensin receptor neprilysininhibition provides superior cardioprotection compared to angiotensin converting enzyme inhibition after experimental myocardial infarction[J].Int J Cardiol，2018，258：192-198.

[27] Pfau D，Thorn S L，Zhang J，et al.Angiotensin receptor neprilysininhibitor attenuates myocardial remodeling and improves infarct perfusion in experimental heart failure[J].Sci Rep，2019，9（1）：5791.

（收稿日期：2020-12-04） （本文編辑：田婧）