Sirt1功能的研究进展

苏娜 陈日玲

【摘要】 在Sirtuin家族中Sirt1是沉默信息调节因子2（Sir2）同源性最高的同系物，是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶。它参与糖脂代谢、胰岛素分泌，也在神经退行性疾病、心血管疾病、肿瘤疾病等方面发挥重要的作用。随着对其深入的研究，Sirt1有望成为治疗不同疾病新药物作用的靶点发挥作用。

【关键词】 Sirt1 糖脂代谢 胰岛β细胞

[Abstract] Sirt1 is the homologue with the highest homology of silent information regulator 2 （Sir2） in the Sirtuin family and is a nicotinamide adenine dinucleotide （NAD+）-dependent Ⅲ class histone deacetylase. It is involved in glucolipid metabolism， insulin secretion， and also plays an important role in neurodegenerative diseases， cardiovascular diseases， tumors and so on. With further research， Sirt1 is expected to become the target of new drugs for treating different diseases.

[Key words] Sirt1 Glucolipid metabolism Islet β cell

First-author’s address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.25.043

Sirt1是哺乳动物的酵母染色质沉默信息调节因子2（silent information regulator 2，Sir2）同源体，是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide， NAD+）的Ⅲ类组蛋白脱乙酰化酶，能够催化组蛋白和非组蛋白底物的乙酰赖氨酸进行去乙酰化反应，参与调节糖脂代谢、器官代谢、氧化应激及肿瘤等，在维持机体的健康状态发挥重要作用。因此，Sirt1在Sirtuin家族中研究最为深入。本文对此做简要综述。

1 Sirt1与糖脂代谢

Sirt1对禁食反映的感应显示，其可能是生理学上通用的对禁食反映的调节器。在肝脏葡萄糖代谢过程中，Sirt1与过氧化物酶体增殖物激活型受体γ共激活因子1α（peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α， PGC-1α）相互作用调节糖异生和糖酵解途径作为禁食信号的反应。在空腹状态下，Sirt1通过结合PGC-1α和依赖NAD+去乙酰化，从而诱导磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 （phosphoenolpyruvate carboxykinas，PEPCK）表达，促进糖异生[1]。摄食后，胰腺细胞分泌胰岛素，促进骨骼肌、脂肪等外周组织对葡萄糖的摄取，从而抑制糖异生酶表达。研究表明，分泌卷曲相关蛋白（secreted frizzled related proteins，sFRPs）敲除可降低脂质积累和脂肪分化。这是因为Sirt1去乙酰化SFRPs并抑制其表达，从而激活Wnt信号并抑制脂肪生成[2]。Picard等[3]实验发现，Sirt1可以驱动白色脂肪分化和脂肪储存，该蛋白的激活使甘油三酯降解和游离脂肪酸释放，引起脂肪生成减少和脂肪分解。Sirt1蛋白还可通过与PPAR-γ的辅助因子NCoR和视黄酸及甲状腺激素受体沉默中介蛋白结合来抑制PPAR-γ活性，从而抑制白色脂肪组织，使脂肪生成减少。固醇调节元件结合蛋白-1（sterol regulatory element-binding protein-1，SREBP-1）正向调节脂肪基因的转录[4]。Sirt1激活剂SRT1720可降低肝脏甘油三酯水平和肝脏SREBP-1表达，从而改善脂质积累[5]。综上表明，Sirt1可以通过不同的转录因子调节糖脂代谢。

2 Sirt1与胰岛β细胞功能

糖尿病是一种由于胰岛β细胞功能受损使胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用障碍导致的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。研究发现，Sirt1可以通过去乙酰化影响胰岛β细胞的功能及调节胰岛素分泌。

研究表明，线粒体外膜通透性改变导致细胞色素C释放是促进胰岛β细胞凋亡的主要机制。Sirt1使P53赖氨酸382位去乙酰化，抑制P53蛋白转位到线粒体外膜和细胞色素C释放，从而诱导线粒体介导的胰岛β细胞凋亡，减轻胰岛β细胞损伤[6]。因此，P53可能在胰岛β细胞凋亡中发挥重要作用。Sirt1是胰腺β细胞中葡萄糖刺激胰岛素分泌的正向调节因子，可以通过调节解偶联蛋白2（uncoupling protein 2， UCP2）影响胰岛素分泌。UCP2是线粒体内膜蛋白家族的一员，通过细胞线粒体氧化磷酸化解偶联抑制ATP生成，不能释放含有胰岛素的颗粒细胞，使胰岛素分泌减少。Sirt1通过直接与UCP2启动子结合来抑制UCP2表达，使ATP/ADP升高，促進胰岛β细胞分泌胰岛素[7]。在Sirt1敲除的小鼠中观察到UCP2高表达，使ATP/ADP降低和葡萄糖刺激胰岛素分泌减少[7]。胰岛β细胞是FOXO信号的重要靶组织之一，Sirt1可以通过对FOXO1去乙酰化影响胰岛β细胞的功能。FOXO1是胰岛素PI3K/Akt信号通路重要的下游效应因子，具有抗氧化应激和调节胰岛β细胞功能的作用。Sirt1对FOXO1去乙酰化，降低FOXO1水平，从而促进胰岛β细胞生存[8-9]。在氧化应激状态时，FOXO1激活氧化应激下的基因表达，保护胰岛素分泌、胰岛β细胞免受氧化损伤，促进细胞存活[8]。

3 Sirt1与神经退行性变疾病

帕金森病是由于黑质致密部神经元的丢失和路易小体（主要为α-突触核蛋白）积累引起的一种疾病[10]。Mudo等[11]报道，在多巴胺能神经元中Sirt1通过激活线粒体PGC-1α表达来提高神经元的生存能力，并对抗与帕金森病相关的氧化应激，防止黑质细胞变性和纹状体多巴胺的丢失。由Singh等[12]发现，在氧化应激下，Sirt1过表达可以减少α-突触核蛋白聚集，减少神经元细胞死亡。炎症刺激也可以使Sirt1抑制，P53和P65的转录激活，引起细胞凋亡和神经退行性变[13]。

阿尔茨海默氏病是由于β淀粉样蛋白聚集和神经纤维缠结形成引起的[14]。研究发现，Sirt1表达上调或活性增加可起到一定的神经保护作用，对阿尔茨海默氏病有着重要的影响。在小神经胶质细胞中，β淀粉样蛋白增多引起神经元损伤与核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信号转导通路、金属蛋白酶解离素10基因、β-分泌酶表达相关。Sirt1过表达，NF-κB的P65/RelA在赖氨酸310去乙酰化或者通过增加视黄酸受体β脱乙酰化使金属蛋白酶解离素10的表达上调[15-16]，也可以通过激活PGC-1α进一步下调β-分泌酶表达[17]，从而抑制β淀粉样蛋白形成，阻止小胶质细胞的凋亡。

亨廷顿病是一种常染色体显性遗传疾病，由亨廷顿基因中的CAG重复扩增引起，病理特点是由纹状体中棘状神经元进行性丧失和皮层萎缩引起的[18-19]。Sirt1去乙酰化促进环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）调节转录共激活剂1（CREB-regulated transcription coactivator 1，TORC1）去磷酸化及其与CREB的相互作用，增加脑源性神经营养因子的表达或过表达的Sirt1对PGC-1α去乙酰化，使其活性增加[19-20]，降低纹状体神经元的损失，减少脑萎缩和突变亨廷顿蛋白聚集，缓解该病的进展。

4 Sirt1与心血管疾病

心功能衰竭是由于收缩和/或舒张功能受损引起的一种疾病。研究表明，Sirt1激活剂白藜芦醇诱导Sirt1表达增加心肌细胞的锰超氧化物歧化酶水平，增强了抗氧化负荷，降低了氧化应激，抑制了细胞死亡[21]。而Sirt1抑制剂EX527加重了左心室重构和收缩功能障碍，增加细胞凋亡，加重心脏氧化应激损伤[22]。Sirt1也可以通过调控P53赖氨酸位点去乙酰化，抑制促凋亡蛋白Bax的活性，促进抗凋亡蛋白Bcl-2的表达和活性，从而抑制心肌细胞的凋亡[23]。综上所述，Sirt1通过抑制细胞凋亡和减轻氧化应激来保护心肌细胞存活。

动脉粥样硬化是一种血管壁慢性炎性疾病。研究表明，内皮型一氧化氮合酶生成的内源性一氧化氮在维持血管内皮的功能，肌肉松弛，调节血压等方面起到重要作用[24]。Sirt1参与动脉粥样硬化斑块形成，主要是通过在赖氨酸310使NF-κB RelA/P65去乙酰化，进一步抑制NF-κB转录活性或者通过内皮型一氧化氮合酶钙调蛋白结合区域的赖氨酸-496和赖氨酸-506介导使内皮型一氧化氮合酶活化[25-26]，诱导内皮细胞内源性一氧化氮生成增加从而改善内皮依赖性血管松弛，减少血管内皮栓塞形成。

5 Sirt1与肿瘤疾病

近年来，Sirt1在肿瘤的作用受到广大研究者的关注。大部分研究者认为Sirt1对肿瘤的发生发展起到促进的作用，尤其是在细胞恶性增殖、浸润、侵袭等方面;但也有少数研究者认为在某些信号通路的作用下，Sirt1抑制肿瘤的发生发展。由此可见，Sirt1在肿瘤中的确切作用也尚未明确。大多数研究发现，Sirt1促进乳腺肿瘤发生。在DNA损伤情况下，Sirt1使P53去乙酰化程度增加，引起P53依赖性细胞凋亡受到抑制，修复DNA损伤促进乳腺癌细胞存活[27]。Sirt1也可以通过激活P13K/Akt信号通路促进乳腺癌的形成[28]。而少数研究表明，通过药物高通量筛选技术发现Sirt1能抑制乳腺肿瘤细胞的增殖[29]。由此可见，Sirt1可以通过去乙酰化蛋白和影响信号转导途径参与乳腺癌的发生。因此，我们推测，Sirt1在乳腺癌中可能起到双向调控作用。研究发现，在胃癌组织中Sirt1呈高表达[30]。Sirt1敲除使ARHGAP5下调，导致胃癌细胞的迁移和侵袭能力受到抑制[31]。Yan等[32]研究发现，作为胃癌的启动因子Yap可以增加Sirt1活性，进一步促进丝裂霉素2的表达并激活其介导的线粒体自噬，从而影响胃癌细胞的增殖和迁移。在卵巢癌中，Sirt1使P53去乙酰化，从而抑制p21蛋白的转录激活，促进卵巢癌细胞的增殖[33]。在前列腺癌的研究表明，Sirt1的表达因活性氧产生而升高，Sirt1进一步激活Akt途径诱导前列腺癌细胞的神经内分泌分化，促进肿瘤细胞的增殖和发展[34]。Sirt1还可以通过介导mTOR/S6K1信号通路抑制大肠癌hctl16细胞凋亡并促进其增殖[35];Sirt1的表达受抑制使肝癌Hep3B细胞的生长速度也下降[36]。综上所述，多种肿瘤的发生与Sirt1异常表达密切相关，因此，Sirt1可能作为抑制肿瘤细胞增殖的新靶点。

6 小結

Sirt1的功能多样复杂，主要与FOXO、PGC-1α、P53、NF-κB及UCP2等不同的底物相互作用，参与糖脂代谢、胰岛素分泌、神经保护、心脏保护、肿瘤发生等过程，发挥其对基因的调控功能。目前，虽然已有大量的Sirt1研究，但其在某些方面的作用仍未明确，如在肿瘤中的作用。因此，我们期望更加深入研究Sirt1基因功能及作用机制。此外，Sirt1可能成为一个全新药物研发的作用靶点，为糖尿病、神经退行性疾病、肿瘤等疾病提供新的治疗方法，使患者减轻痛苦及延长有效寿命。

參考文献

[1] Rodgers J T，Lerin C，Haas W，et al.Nutrient control of glucose homeostasis through a complex of PGC-1αand SIRT1[J].Nature，2005，434（7029）：113-118.

[2] Zhou Y F，Song T X，Peng J，et al.SIRT1 suppresses adipogenesis by activating Wnt/β-catenin signaling in vivo and in vitro[J].Oncotarget，2016，7（47）：77707-77720.

[3] Picard F，Kurtev M，Chung N，et al.Sirt1 promotes fat mobilization in white adipocytes by repressing PPAR-γ[J].Nature，2004，429（6993）：771-776.

[4] Wu W Y，Ding X Q，Gu T T，et al.Pterostilbene Improves Hepatic Lipid Accumulation via the MiR-34a/Sirt1/SREBP-1 Pathway in Fructose-Fed Rats[J].J Agric Food Chem，2020，68（5）：1436-1446.

[5] Yamazaki Y，Usui I，Kanatani Y，et al.Treatment with SRT1720，a SIRT1 activator，ameliorates fatty liver with reduced expression of lipogenic enzymes in MSG mice[J/OL].Am J Physiol Endocrinol Metab，2009，297（5）：E1179-E1186.

[6]邓向群.SIRT1表达对大鼠胰岛β细胞凋亡及非酒精性脂肪肝病形成的影响[D].武汉：华中科技大学，2007.

[7] Pinho A V，Bensellam M，Wauters E，et al.Pancreas-Specific Sirt1-Deficiency in Mice Compromises Beta-Cell Function without Development of Hyperglycemia[J/OL].PLoS One，2015，10（6）：e0128012.

[8] Kitamura Y I，Kitamura T，Kruse J P，et al.FoxO1 protects against pancreaticβcell failure through NeuroD and MafA induction[J].Cell Metab，2005，2（3）：153-163.

[9]张梨，杨永玉，张政，等.Sirt1与糖稳态[J].中国动脉硬化杂志，2017，25（2）：191-196.

[10] Beitz J M.Parkinson’s disease：a review[J].Front Biosci（Schol Ed），2014，6（5）：65-74.

[11] Mudo G，Makela J，Liberto V D，et al.Transgenic expression and activation of PGC-1αprotect dopaminergic neurons in the MPTP mouse model of Parkinson's disease[J].Cell Mol Life Sci，2012，69（7）：1153-1165.

[12] Singh P，Hanson P S，Morris C M.SIRT1 ameliorates oxidative stress induced neural cell death and is down-regulated in Parkinson's disease[J].BMC Neurosci，2017，18（1）：46-58.

[13] Feng Y，Liu T，Dong S Y，et al.Rotenone Affects p53 Transcriptional Activity and Apoptosis via Targeting SIRT1 and H3K9 Acetylation in SH-SY5Y Cells[J].J Neurochem，2015，134（4）：668-676.

[14] Mangialasche F，Solomon A，Winblad B，et al.Alzheimer’s disease：clinical trials and drug development[J].Lancet Neurol，2010，9（7）：702-716.

[15] Chen J，Zhou Y G，Mueller-Steiner S，et al.SIRT1 Protects against Microglia-dependent Amyloid-βToxicity through Inhibiting NF-κB Signaling[J].J Biol Chem，2005，280（48）：40364-40374.

[16] Lee H R，Shin H K，Park S Y，et al.Cilostazol Suppressesβ-Amyloid Production by Activating A Disintegrin and Metalloproteinase 10 Via the Upregulation of SIRT1-Coupled Retinoic Acid Receptor-β[J].J Neurosci Res，2014，92（11）：1581-1590.

[17] Wang R，Li J J，Diao S，et al.Metabolic stress modulates Alzheimer’s beta-secretase gene transcription via SIRT1-PPARγ-PGC-1 in neurons[J].Cell Metab，2013，17（5）：685-694.

[18] Neo S H，Tang B L.Sirtuins as Modifiers of Huntington’s Disease（HD）Pathology[J].Prog Mol Biol Transl Sci，2017，154（11）：105-145.

[19] Johri A，Chandra A，Beal M F.PGC-1α，mitochondrial dysfunction，and Huntington’s disease[J].Free Radic Biol Med，2013，62（7）：37-46.

[20] Jeong H，Cohen D E，Cui L B，et al.Sirt1 mediates neuroprotection from mutant huntingtin by activation of the TORC1 and CREB transcriptional pathway[J].Nat Med，2011，18（1）：159-165.

[21] Tanno M，Kuno A，Yano T，et al.Induction of manganese superoxide dismutase by nuclear translocation and activation of SIRT1 promotes cell survival in chronic heart failure[J].J Biol Chem，2010，285（11）：8375-8382.

[22] Liu J，Ai Y F，Niu X L，et al.Taurine protects against cardiac dysfunction induced by pressure overload through SIRT1-p53 activation[J].Chem Biol Interact，2020，317（10）：108972-109011.

[23] Yao H，Yao Z，Zhang S，et al.Upregulation of SIRT1 inhibits H2O2 induced osteoblast apoptosis via FoxO1/β-catenin pathway[J].Mol Med Rep，2018，17（5）：6681-6690.

[24] Kitada M，Ogura Y，Koya D.The protective role of Sirt1 in vascular tissue：its relationship to vascular aging and atherosclerosis[J].Aging（Albany NY），2016，8（10）：2290-2307.

[25] Yang L N，Zhang J Y，Yan C F，et al.SIRT1 regulates CD40 expression induced by TNF-αvia NF-κB pathway in endothelial cells[J].Cell Physiol Biochem，2012，30（5）：1287-1298.

[26] Ota H，Eto M，Ogawa S，et al.SIRT1-eNOS axis as a potential target against vascular senescence，dysfunction and atherosclerosis[J].J Atheroscler Thromb，2010，17（5）：431-435.

[27] Rifaï K，Idrissou M，Penault-Llorca F，et al.Breaking down the Contradictory Roles of Histone Deacetylase SIRT1 in Human Breast Cancer[J].Cancers（Basel），2018，10（11）：409-423.

[28] Jin X X，Wei Y Z，Xu F，et al.SIRT1 promotes formation of breast cancer through modulating Akt activity[J].J Cancer，2018，9（11）：2012-2023.

[29] Igci M，Kalender M E，Borazan E，et al.High-throughput screening of Sirtuin family of genes in breast cancer[J].Gene，2016，586（1）：123-128.

[30]趙静雅，李明辉，田云霄，等.胃癌组织中SIRT-1、VEGF的表达及临床意义[J].局解手术学杂志，2020，29（1）：13-16.

[31] Dong G Y，Wang B，An Y F，et al.SIRT1 suppresses the migration and invasion of gastric cancer by regulating ARHGAP5 expression[J].Cell Death Dis，2018，9（10）：977-988.

[32] Yan H Z，Qiu C M，Sun W W，et al.Yap regulates gastric cancer survival and migration via SIRT1/Mfn2/mitophagy[J].Oncol Rep，2018 39（4）：1671-1681.

[33]刘恒，叶丽平.SIRT1对卵巢癌CAOV3细胞增殖的影响及可能机制[J].中国生化药物杂志，2016，36（6）：52-55.

[34] Ruan L，Wang L，Wang X S，et al.SIRT1 contributes to neuroendocrine differentiation of prostate cancer[J].Oncotarget，2018，9（2）：2002-2016.

[35] Cao M M，Zhang Z R，Han S，et al.Butyrate inhibits the proliferation and induces the apoptosis of colorectal cancer HCT116 cells via the deactivation of mTOR/S6K1 signaling mediated partly by SIRT1 downregulation[J].Mol Med Rep，2019，19（5）：3941-3947.

[36] Yan X L，Liu X H，Wang Z H，et al.MicroRNA-486-5p functions as a tumor suppressor of proliferation and cancer stem-like cell properties by targeting Sirt1 in liver cancer[J].Oncol Rep，2019，41（3）：1938-1948.

（收稿日期：2020-09-16） （本文编辑：田婧）