新生儿遗传代谢性疾病诊治进展

段玉会 苏萍

【摘要】 遗传代谢性疾病临床表现不典型，复杂多样，轻重不等，体内所有器官和系统均可受累，若不能早期诊断及时治疗，常可导致残疾，甚至危及生命。早期诊断是进行及时处理、挽救生命，避免和减少严重并发症及神经系统后遗症的关键。

【关键词】 新生儿 遗传代谢性疾病 诊断 治疗

Progress in Diagnosis and Treatment of Neonatal Inherited Metabolic Diseases/DUAN Yuhui， SU Ping. //Medical Innovation of China， 2021， 18（27）： -169

[Abstract] The clinical manifestations of inherited metabolic diseases are complex and varied， ranging from weight to severity， all organs and systems in body can be involved atypical， if they are not diagnosed and treated in time， they can often be disabled or even life-threatening. Early diagnosis is the key to timely treatment， saving lives， avoiding and reducing serious complications and nervous system disability.

[Key words] Neonate Inherited metabolic disease Diagnosis Treatment

First-author’s address： The First People’s Hospital of Yulin， Yulin 537000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.27.041

新生儿遗传代谢性疾病（inherited metabolic disease）也称先天性代谢异常（inborn error metabolim，IEM），是指一大类具有生化代谢异常标志物的疾病，它是由于编码人体代谢的某些基因编码发生突变而导致其编码的合成的酶、受体、载体等蛋白功能缺陷，从而引起代谢产物异常，经常累及呼吸、心血管、骨骼、内脏、肌肉、皮肤、神经等全身多器官系统，常造成患儿生长发育迟缓、智力低下以及脑损伤等，严重的病例可死于多脏器功能障碍或衰竭等危急重症，发病率占活产儿的0.1/100 000～300.0/100 000[1]。国外相关报道，因遗传代谢性疾病导致死亡的患儿占新生儿重症监护室（NICU）死亡患儿的1/4，罹患不同类型遗传代谢性疾病患儿约占活产新生儿的4%～5%，其中0.5%存在代谢异常[2]，临床症状缺少特异性，多属于疑难杂症，易漏诊、误诊，诊断相对困难，诊断和分型依赖实验室检查。本文就遗传代谢性疾病的诊断及治疗做一综述。

1 病因及发病机制

遗传代谢性疾病是由于编码基因突变导致蛋白功能减退，酶蛋白的催化功能和转运功能障碍，导致一系列的代谢异常改变。主要与以下机制有关：（1）由于酶代谢缺陷引起的代谢产物不足或缺乏，导致正常的生理功能丧失;（2）相关的代谢途径代谢底物蓄积和/或旁路代谢产物大量生成;（3）代谢途径异常，产物缺乏，底物蓄积，产生大量的旁路代谢产物，从而引起机体代谢紊乱，能量供应不足，多个器官功能直接或间接受影响，严重的可危及生命。

2 临床表现

不同年龄段的新生儿遗传代谢性疾病临床症状表现各异，病程可急性起病、间歇性急性发作、猝死或缓慢进展。临床表现复杂多样化，可同时或先后累及多器官系统，部分可有家族史，多数情况无家族史。在新生儿期以消化系统、神经系统、呼吸系统功能异常为主要表现，通常表现为难以喂养、频繁呕吐、病理性黄疸、肌张力增高或减低、反应差，甚至神志改变、抽搐、呼吸衰竭等[3]。部分伴生化异常，如代谢性酸中毒、顽固性低血糖、乳酸增高、酮尿、高氨血症等[4]。

2.1 急性代谢性脑病 遗传代谢性疾病会导致脑损伤，从而导致抽搐、智力低下、脑瘫、生长发育落后、意识障碍等神经系统病变，呈进行性加重，而且起病越早者病情越严重，是由于异常累积的代谢产物对中枢神经系统产生的毒性所致，由于无特异性，在出生早期很难被识别，常为吃奶少或不吃、嗜睡、呼吸暂停等非特异性表现，部分由嗜睡迅速发展为昏迷，逐渐出现其他神经系统症状，新生儿最常见的神经系统症状是惊厥。Glass等[5]研究发現，3%代谢性疾病的新生儿出现惊厥临床表现。目前，在基因系统中共有983种遗传代谢性疾病有编号，其中可发生惊厥等神经系统损害的有116种，占比高达12%（116/983）[6]。此类新生儿早期无特异性表现，惊厥常发生在生后几天，惊厥出现以下特征：（1）胎动异常（宫内惊厥发作）;（2）早期无明显异常，出生后几天无明显诱因下出现惊厥;（3）同胞早期不明原因夭折史;（4）特殊气味;（5）头小畸形或头围过大;（6）常规抗惊厥治疗手段无效;（7）脑电图检查表现为爆发-抑制或高度节律失常;（8）头颅磁共振成像（MRI）初期无异常表现，后表现为明显脑萎缩，或既往无缺氧缺血性脑病（HIE）病史，但头颅MRI表现为HIE损伤改变;（9）脑电图和临床症状呈进行性恶化，结合临床症状需高度警惕遗传代谢性疾病可能[6-7]。神经系统损伤的严重程度与发病年龄及高氨血症持续时间有关[8]。

2.2 高氨血症 新生儿可能有暂时性高氨血症，血氨一般<110 μmol/L，新生儿期以后<80 μmol/L，一过性高氨血症一般生后24 h出现，通常无临床症状，也无长期神经系统损害。代谢性疾病发生时血氨一般高于2倍以上，常见于尿素循环障碍及有机酸血症，当尿素循环或其相关的代谢旁路途径出现障碍时，血氨不能正常转换为尿素排出，而在体内堆积，造成体内血氨水平升高，透过血脑屏障引起神经毒性，由此导致一系列临床症状，并可能造成患儿死亡[9-10]。

2.3 代谢性酸中毒 阴离子间隙增加的代谢性酸中毒是遗传代谢性疾病急性起病时一个重要的实验室检查依据，阴离子间隙>16，常见于有机酸血症，包括甲基丙二酸血症、丙酸血症和异戊酸血症、枫糖尿症、全羧化酶合成酶缺乏症等，酸中毒伴高乳酸血症常见于糖原累积病Ⅰ型、Ⅲ型，丙酮酸脱氢酶缺乏症、线粒体病或呼吸链中的酶缺陷，同时有机酸血症、糖原贮积病也可能伴酮症酸中毒表现。

2.4 低血糖 糖代谢紊乱在新生儿期极为普遍，其中大部分属于一过性，而代谢性疾病引起低血糖的主要原因是碳水化合物代谢缺陷、脂肪酸氧化障碍、氨基酸代谢障碍等，低血糖常发生在空腹或禁食时，常伴肝大和乳酸血症[14]。Cook等[11]研究表明对于表现为严重反复低血糖、代谢性酸中毒、肝性脑病和顽固性癫痫发作的患儿，需进行遗传代谢病的筛查，以早期发现代谢异常。

2.5 黄疸和肝功能损害 黄疸和肝功能损害常见于一些遗传代谢性疾病，大多数遗传代谢性疾病引起的胆红素升高以直接胆红素升高为主，肝功能损害多呈进行性，常出现在生后第一周末或第二周，2001年Abukawa等[12]与Tomoasa等[13]分别发现希特林蛋白缺乏还可在新生儿或婴幼儿时期引起特殊类型的肝炎及黄疸的发生。林书祥等[14]报道在新生儿期确诊的遗传代谢性疾病多数以黄疸为主要临床表现。Openo等[15]发现半乳糖血症Ⅰ型患儿在生后2～3 d可出现呕吐、黄疸、腹泻、肝肿大等症状，以后可出现营养不良、智力低下、白内障等，通常生后1年内并发感染而死亡。在新生儿期多以多脏器功能受损的非特异性症状起病，常表现为皮肤黄染出现早、消退延迟、肝脏和脾肿大、肺间质性病变或伴有肌张力改变和精神运动发育迟缓甚至停滞等[16]。

2.6 其他 一些皮肤、毛发和眼睛表现可为部分遗传代谢性疾病的诊断提供一定的线索，Mengkes病患儿毛弯曲、易脆，肝豆状核变性患儿角膜可见K-F环，角膜混浊见于粘多糖病Ⅰ、Ⅳ型，患儿一些遗传代谢性疾病在体检时能嗅到一些不正常的体味或尿味，经典型苯丙酮尿症患儿有鼠尿味或霉臭味，异戊酸血症可有汗脚味。

3 实验室检查

遗传代谢性疾病通常缺乏特异性的临床症状，准确诊断必须依赖实验室，常规实验室检查如测定血尿常规、肝肾功能、心肌酶谱、血糖、血氨、血气分析、电解质和乳酸等，这些有助于为某些遗传代谢性疾病的诊断提供线索，确定诊断需要特异性的生化代谢物测定技术，如串联质谱技术（tandem mass spectrometry，TMS）、气相色谱/质谱检测技术（gas chromatography-mass spectrometry，GC-MS）、高效液相技术等已成为遗传代谢性疾病的常规检测工具。串联质谱技术（tandem mass spectrometry，TMS）通过检测新生儿滤纸干血片中多种氨基酸、游离肉碱及酰基肉碱的水平，从而筛查有机酸血症、氨基酸代谢障碍及脂肪酸氧化代谢障碍等多种遗传代谢病，目前临床中已广泛用于防治新生儿出生缺陷[17]。液相色谱质谱联用（liquid chromatography-mass spectrometry，LC-MS）具有更高的灵敏度和特异性，并且可以实现多组分同时分析，体现更高的通量。我国台湾地区利用LC-MS对2000-2009年出生的150万新生儿进行筛查，结果发现氨基酸代谢障碍、有机酸血症和脂肪酸代谢障碍性疾病的发病率分别约为1/10 000、1/15 000和1/400 000，由此计算遗传代谢性疾病总发病率约为1/5 500[18]。目前临床中筛查、诊断遗传代谢病的方便有效技术是质谱分析技术，但血串联质谱存在一定的局限性，不能将同分异构体区分出来，由于部分不同的遗传代谢性疾病可表现为相同的代谢标志物升高，仅仅通过临床癥状和质谱分析难以确诊和鉴别诊断，对于质谱筛查阳性病例可行二代测序分析进行分子基因诊断，为患儿提供明确的基因诊断结果，为临床医生根据疾病分型制定特定的治疗方案，以及遗传咨询提供可靠的依据[19]。目前部分发达国家已经广泛应用二代测序技术诊断儿童罕见遗传性疾病[20-21]。

4 治疗

对于遗传代谢性疾病的治疗关键是早诊断、早治疗。总的原则是针对原发病所造成的异常代谢进行调节，减少相关前体物质的摄入，避免毒性代谢产物的蓄积，排其所余，补其所缺，禁其所忌，并保障各种营养素的供给。根据不同的疾病类型制定相应的治疗方案，目前主要的治疗方案包括饮食治疗、药物治疗、酶补充治疗、干细胞移植和器官移植、基因治疗。

4.1 饮食治疗 1953年，德国Bickel等通过低苯丙酸饮食治疗苯丙酮尿症获得成功，从而开创了遗传代谢性疾病的饮食治疗法，此后不同的饮食治疗方法在其他代谢性疾病治疗中得到广泛应用，就如枫糖尿症的患者需要长期高能量低支链氨基酸饮食，并定期监测血清支链氨基酸的水平[22]。Strauss等[23]通过研究发现，在患者饮食中加入富含与支链氨基酸竞争转运体的氨基酸，同时补充n-3多不饱和脂肪酸脂肪酸、锌、硒等，可维持枫糖尿患者较好的代谢状态，并利于生长发育，患者状况得到明显改善。20世纪80年代早期就开始应用生玉米淀粉于糖原累积症Ⅰ型的治疗，2011年经改良的玉米淀粉（Glycosade）应用于GSDⅠa型患者的治疗，在防止发生夜间低血糖方面明显优于传统生玉米淀粉[24]。半乳糖血症患者应避免乳糖的摄入。甲基丙二酸血症的饮食治疗原则是低蛋白、高热卡饮食，建议使用不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉[25]。

4.2 药物治疗 药物治疗是通过利用药物促进有害蓄积物的排出、补充缺乏的维生素、辅酶等进行治疗。例如：青霉胺可与铜结合，促进体内铜的排出，硫酸锌可阻止铜在肠道内的吸收，从而减少铜的蓄积，对多数肝豆状核变性患者有效;补充糖皮质激素和盐皮质激素对于先天性肾上腺皮质增生症患者有良好效果。左旋肉碱可促进甲基丙二酸和酯酰肉碱的排出，增加机体对天然蛋白的耐受性，肌注维生素B12能有效地降低同型半胱氨酸以及甲基丙二酸的水平达到治疗甲基丙二酸血症的目的[25-26]。Komlósi等[27]研究发现原发性肉碱缺乏症患者采用肉碱替代治疗后，肝脏肿大、转氨酶水平及心脏功能均明显恢复正常。

4.3 酶替代治療 近年来，酶替代治疗是新发展起来的治疗代谢性疾病的方法，通过基因重组活性蛋白输入体内，补充体内缺乏的酶，达到清除体内蓄积物质的目的。1989年开始有学者采用阿糖苷酶（alglucerase）静脉滴注进行酶替代治疗戈谢病，并取得显著疗效[28]。2016年，一项针对重组人酸性α-葡糖苷酶（rhGAA）治疗晚发型糖原贮积病Ⅱ型的探索性肌肉组织活检评价（EMBASSY）研究发现，60例晚发型糖原贮积病Ⅱ型患者予隔周静脉滴注rhGAA 20 mg/kg、连续使用6个月，组织活检发现18例患者肌肉糖原沉积减少，运动功能得到改善[29-30]。但是酶替代治疗需静脉途径给药，且不能通过血脑屏障以及淋巴结，对神经系统相关的症状无法缓解，如何使药物透过血脑屏障从而有效治疗神经相关症状成为一个重要的技术问题。

4.4 干细胞移植和器官移植 终末期肝病唯一的治疗手段是肝移植，主要适用于胆道异常或代谢性疾病引起的非复发性疾病，Mazariegos等[31]对35例经典型枫糖尿症患儿进行肝移植治疗，通过4-5年随访发现移植物及受者存活率较高，且不再需要饮食限制。对于VitB12治疗无效且饮食治疗效果不理想的甲基丙二酸血症患儿，有学者认为可考虑肝脏移植治疗，但同时也有研究认为肝移植仅能部分纠正甲基丙二酸血症代谢缺陷，并无法阻止肾脏以及神经退行性病变的进展[28]。自1981年Hobbs等[32]首次对1例Hurler综合征患儿进行了造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）开始，目前全球已有超过2 000例IEM患者进行了HSCT。2013年潘静等[33]利用干细胞移植治疗尼曼匹克病，移植半年后鞘磷脂明显高于正常，除上述遗传代谢病外，球形细胞脑白质营养不良、α甘露糖苷贮积症、Fabry’s病、神经节苷脂沉积症、Pompe病等也有HSCT成功的报道。

4.5 基因治疗 通过基因替代疗法或者基因导入治疗，从理论上讲是各种遗传代谢性疾病最理想的治疗方法。基因治疗是目前治疗腺苷脱氨酶缺乏症的重要手段，存活率高且无移植相关风险[33]。但是由于基因治疗在技术方面面临诸多的难题，其前景仍不明确。

由于遗传代谢性疾病起病越早，病情越严重，死亡率越高，是造成NICU患儿死亡的重要原因之一。其病程常表现为进行性进展，导致终身残疾甚至早期夭折，给家庭、社会造成沉重经济负担和精神负担，所以早发现、早治疗是降低致死率和致残率的关键。但新生儿期的遗传代谢性疾病常缺乏特异性临床症状，所以遇到不明原因的反应差、体质量不增、反复惊厥、顽固性低血糖症在排除感染等病因后，需尽早完善血、尿串联质谱或基因检查明确诊断，积极治疗，改善患儿预后。

参考文献

[1] Mastrangelo M.Actual insights into treatable inborn errors of metabolism causing epilepsy[J].J Pediatr Neurosci，2018，13（1）：13-23.

[2]邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕.实用新生儿学[M].4版.北京：人民卫生出版社，2011.

[3] Vasudevan C，Levene M.Epidemiology and aetiology of neonatal seizures[J].Semin Fetal Neonatal Med，2013，18（4）：185-191.

[4] Long D，Long B，Koyfman A.Inborn errors of metabolism：an emergency medicine approac[J].Am J Emerg Med，2016，34（2）：317-318.

[5] Glass H C，Shellhaas R A，Wusthoff C J，et al.Contemporary profile of seizures in neonates：a prospective cohort study[J].

J Pediatr，2016，174：98-103.

[6]顾学范.临床遗传代谢病[M].北京：人民卫生出版社，2015：376-451.

[7]杨志刚，刘桂芳，沈凌花.60例遗传代谢病患儿神经系统损害和症状[J].中外女性健康研究，2016，18：180-181.

[8] Helman G，Pacheco-Colón I，Gropm A L.The urea cycle disorders[J].Semin Neurol，2014，34（3）：341-349.

[9]曾云清，曹蓓，彭湘莲.73例早产儿高氨血症临床资料分析[J].中国妇幼卫生杂志，2016，7（4）：69-71.

[10]刘会领，李桂芳，刘月娥，等.高氨血症早产儿的发病特点、治疗方法及预后分析[J].中外医疗，2020，39（6）：4-5，14.

[11] Cook P，Walker V.Investigation of the child with an acute metabolic disorder[J].Clinpathol，2001，64（3）：181-191.

[12] Abukawa D，Ohura T，Iinuma K，et al.An undescribed subset of neonatal intrahe intrahepatic cholestasis associated with multiple hyperaminoacidemia[J].Hepatol Res，2001，21（1）：8-13.

[13] Tomoasa T，Kobayashi K，Kaneko H，et al.Possible clinical and histologic manifestations of adult-onset type Ⅱ citrullinemia inearly infancy[J].J Pediatr，2001，138（5）：741-743.

[14]林书祥，舒剑波，王朝，等.15851例遗传代谢病高危患儿的临床分析[J].中国当代儿科杂志，2017，19（12）：1243-1247.

[15] Openo K K，Schulz J M，Vargas C A，et al.Epimerase-deficiency galactosemia is not a binary condition[J].Am J Hum Genet，2006，78（1）：89-102.

[16] Mengel E，Klünemnn H H，Lourencon C M，et al.Niemann-pick disease type C symptomatology：an expert-based clinical description[J].Orphanet J Rare Dis，2013，8：166-173.

[17]卫生部临床检验中心新生儿遗传代谢疾病筛查室间质量评价委员会.新生儿疾病串联质谱筛查技术专家共识[J].中华检验医学杂志，2019，42（2）：89-97.

[18] Niu D M，Chien Y H，Chiang C C，et al.Nationgwide survey of extended newborn screening by tandem mass spectrometry in Taiwan[J].J Inherit Metab Dis，2010，33（Suppl 2）：295-305.

[19]吴冰冰，陆炜，杨琳，等.基于目的基因捕获的二代测序技术对质谱检测阳性患儿的分子诊断[J].中国循证儿科杂志，2015，10（1）：40-45.

[20] Yang Y，Muzny D M，Xia F，et al.Molecular findings among patients refened for clinical whole-exome sequencing[J].JAMA，2014，312（18）：1870-1879.

[21] Lee H，DeigIlan J L，Dorrani N，et al.Clinical exome sequencing for genetic identification of rare Mendelian disorders[J].JAMA，2014，312（18）：1880-1887.

[22]顾学范.临床遗传代谢病[M].北京：人民卫生出版社，2019.

[23] Strauss K A，Wardley B，Robinson D，et al.Classical maple syrup urine disease and brain development：principles of management and formula design[J].Mol Genet Metab，2010，99（4）：333-345.

[24] Bhattacharya K.Dietary dilemmas in the management of glycogen storage disease type I[J].J Inherit Metab Dis，2011，34（3）：621-629.

[25]杨艳玲，韩连书.单纯型甲基丙二酸尿症饮食治疗与营养管理专家共识[J].中国实用儿科杂志，2018，33（7）：481-486.

[26] Solomn L R.Oral phamacologic doses of cobalamin may not be effective as parenteral cobalamin therapy in reversing hyperhomocystinemia and methylmalonic acidemia in apparently normal subjects[J].Clin Lab Haematal，2006，28（4）：275-278.

[27] Komlósi K，Magyari L，Talián G C，et al.Plasma carnitine ester profile in homozygous and heterozygous OCTN2 deficiency[J].J Inherit Metab Dis，2009，32（Suppl）：15-19.

[28] Brady R O.Enzyme replacement therapy：conception，chaos and culmination[J].Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci，2003，358（1433）：915-919.

[29] van der Ploeg A，Carlier P G，Earlier R Y，et al.Prospective exploratory muscle biopsy，imaging，and functional assessment in patients with late-onset Pompe disease treated with alglucosidase alfa：the EMBASSY Study[J].Mol Genet Metab，2016，119（1-2）：115-123.

[30] Kaplan P，Ficicioglu C，Mazur A T，et al.Liver tmnspIantation is not rumtive for maethylmalonic acidopathy caused by methylmalony：coA mutase deficiency[J].Mol Genet Metab，2006，88（4）：322-326.

[31] Mazariegos G V，Morton D H，Sindhi R，et al.Liver transplantation for classical maple syrup urine disease：long-term follow-up in 37 patients and comparative United Network for Organ Sharing experience[J].J Pediatr，2012，160（1）：116-121.

[32] Hobbs J R，Hugh-Jones K，Barrett A J，et al.Reversal of clinical features of Hurler’s disease and biochemical improvement after treatment by bone-marrow transplantation[J].Lancet，1981，2（8249）：709-712.

[33]潘靜，耿哲，江华，等.异基因造血干细胞移植治疗儿童尼曼匹克病1例报告[J].中国当代儿科杂志，2013，15（9）：782-724.

（收稿日期：2020-09-24） （本文编辑：程旭然）