阿托伐他汀联合依达拉奉对急性脑梗死患者血清hs-CRP、IL-17、MMP-8水平及神经功能的影响

李国平，刘 聪，程青格

(濮阳市安阳地区医院神经内科，安阳 455000)

随着人们饮食习性及生活习惯的不断改变，脑血管疾病的发生率也随之升高[1]。急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)是临床较为常见且多发的一种脑血管疾病。氧化应激及血脂水平异常是诱发脑梗死的一个主要风险因素。脑梗死发生后，大量自由基出现，并进一步损伤患者的大脑神经。目前，清除自由基对ACI治疗的有效性及重要性已经普遍得到认同。依达拉奉通过抑制脂质过氧化，清除自由基，抑制脂质氧化反应[2]。阿托伐他汀是临床中常用的一种调脂类药物，可以抑制炎症反应，改善机体的血流动力学，降低心脑血管事件的风险及发生率。超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、白介素-17(interleukin-17，IL-17)及基质金属蛋白酶-8(matrix metalloproteinase-8，MMP-8)是炎症标志物[3]。hs-CRP可以反映炎症情况；IL-17可在炎症反应中发挥多种效能；MMP-8在斑块形成及破裂过程中发挥主要作用。本研究旨在探讨阿托伐他汀联合依达拉奉对ACI患者血清hs-CRP、IL-17、MMP-8水平及神经功能的影响，分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月～2019年12月本院收治的90例ACI患者，依据治疗方式不同分成对照组和研究组，每组45例。

纳入标准：① 符合ACI的诊断标准者[4]。② 年龄在45～80岁者。③ 既往有发病史但是没有遗留神经功能方面的缺陷，或者为初次发病者。④ 患者均知情，且签署知情同意书。

排除标准：① 合并严重的脏器功能障碍或不全者。② 合并肿瘤者。③ 合并其他脑血管疾病者。④ 合并精神异常者。⑤ 妊娠或哺乳期者。

对照组：男性21例，女性24例；年龄45～80岁，平均年龄(61.9±2.1)岁；发病至就医时间0.5～4.5 h，发病至就医平均时间(2.7±0.6) h；研究组：男性22例，女性23例；年龄45～80岁，平均年龄(61.6±2.0)岁；发病至就医时间0.5～4.5 h，发病至就医平均时间(2.8±0.5) h。两组患者的一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究已获得伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

两组均接受常规干预治疗，包括合并原发疾病的对症干预、处理并发症、降糖、降颅内压、抑制血小板聚集等。

对照组：给予依达拉奉注射液(吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司，国药准字H20080592，规格20 ml∶30 mg)。用量用法：取30 mg依达拉奉注射液，将其加入到250 ml 0.9%氯化钠注射液中，充分混匀之后，静脉滴注，qd。连续治疗14天。

研究组：在对照组基础上联合使用阿托伐他汀钙片(浙江乐普药业股份有限公司，国药准字H20133127，10 mg*10片)。依达拉奉的用量用法与对照组一致。阿托伐他汀用量用法：20 mg/次，口服，qd。连续治疗14天。

1.3 观察指标

1.3.1神经功能损伤量化评分

观察比较两组治疗前和治疗后7天、14天的神经功能损伤量化评分(NIH stroke scale，NIHSS)水平。评分范围为0～42分，评分越低提示患者的神经功能康复情况越好，反之提示受损越严重[5]。

1.3.2临床疗效

依据患者治疗前和治疗后的NIHSS评分变化情况评估临床疗效。痊愈：较治疗前NIHSS评分降低超过90%，相关脑梗死临床症状消失。显效：较治疗前NIHSS评分降低不足(包括)90%，超过46%，相关脑梗死临床症状明显好转。有效：较治疗前NIHSS评分降低不足(包括)45%，超过18%，相关脑梗死临床症状好转。无效：较治疗前NIHSS评分降低不足(包括)18%，相关脑梗死临床症状未好转[6]。总有效率=(痊愈+显效+有效)例数/总病例数。

1.3.3血清hs-CRP、IL-17、MMP-8水平

治疗前及治疗后分别抽取两组患者肘部静脉血液样本约3 ml，分离得上层血清；采用散射免疫比浊法测定hs-CRP、IL-17、MMP-8水平[7]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 NIHSS评分

研究组治疗后不同时间点的NIHSS评分均低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组NIHSS评分比较分

2.2 临床疗效

研究组总有效率高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较n=45，n(%)

2.3 血清hs-CRP、IL-17、MMP-8水平

研究组治疗后血清hs-CRP、IL-17、MMP-8水平均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组血清hs-CRP、IL-17、MMP-8水平比较

3 讨论

近年研究指出，血管再灌注会加速脑组织形成自由基，进一步损伤脑组织。自由基的反应十分活泼，一旦形成，就会通过中间代谢产物进行持续扩展并生成全新自由基，最终成为一种连锁反应[8]。自由基会与核酸、蛋白质、膜磷脂等在内的细胞成分相互反应，损伤神经细胞的结构并导致功能代谢发生障碍[9]。依达拉奉是临床常用的一种羟自由基清除剂，具有较小的相对分子质量，且亲脂性较强，对机体血脑屏障的通透性高达60%，还可以抑制不同环境中自由基介导的脂质过氧及相关级联损伤[10]。此外，依达拉奉还能延迟神经细胞死亡，抑制神经细胞及血管内皮细胞的过氧化，从而缓解脑缺血和因脑缺血导致的神经细胞受损及脑水肿，最终达到改善脑功能、保护脑细胞的目的。

研究指出[11]，脑血管疾病的发生受到多种风险因素影响。当个体存在多个或者某个风险因素时，ACI的发生风险增加。诱发ACI的风险因素包括可干预性风险因素(如炎症、血液状态、饮酒、不健康的生活习惯、吸烟、肥胖、糖尿病、高血压等)和不可干预性风险因素(如遗传、种族、出生低体重、性别及年龄等)。可干预性风险因素通过不同的机制及方式对ACI的发生及发展过程产生影响。为了有效防控ACI，临床中应重点对患者的可干预性风险因素进行管理、控制。他汀类药物是3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，如罗苏伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀及阿托伐他汀等，是临床目前最常用的调脂类药物。他汀类调脂药物是治疗动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的重要药物[12]。本研究结果提示，研究组总有效率高于对照组(P<0.05)；研究组治疗后不同时间点的NIHSS评分均低于对照组(P<0.05)。结果提示，依达拉奉联合阿托伐他汀可提高ACI的临床疗效。他汀类药物主要是通过抑制肝脏胆固醇生物合成，降低血胆固醇水平，从而降低冠心病死亡率及脑卒中的复发风险。研究证实[13]，将低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein chesterol，LDL-C)水平降低25%，且持续5年时间，能使心血管病死亡率降低约30%。既往研究指出[14]，胆固醇水平升高是导致AS发生的最主要病因。他汀类药物不仅能调节血脂水平，还具有抗氧化、抗炎、抑制细胞增殖、抗癌、促进内皮细胞合成一氧化氮等作用。除此之外，还有研究指出[15]，他汀类药物可以在一定程度上抑制ACI的整个发生及发展过程，能使斑块稳定，降低急性心脑血管事件的风险及发生率。

研究指出[16]，在ACI的炎症损伤过程中，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)、白介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)都参与其中并发挥重要作用。CRP主要存在于AS斑块中，主要作用是调节单核细胞的聚集。与此同时，CRP作为一种补体激动剂，可以在AS早期病变中与膜攻击复合物共同存在，促进斑块中巨噬细胞摄取内源性LDL-C，诱导泡沫细胞的形成，导致机体合成并释放相关细胞因子，引发相关炎症细胞的聚集，诱导多种炎症反应。因此，CRP是与AS的发生及进展存在直接关系的促炎因子之一。hs-CRP是临床检测低水平炎症反应的一种灵敏指标，AS严重程度直接决定了其水平高低，可以将其当作预测风险事件的一个有效参考因子。本研究中，治疗后两组血清hs-CRP水平均降低，且研究组hs-CRP水平低于对照组，提示阿托伐他汀联合依达拉奉较单用依达拉奉更有助于降低血清hs-CRP水平，抑制AS的发生及进展。

IL-17是临床中新发现的白介素成员之一，具有微调炎症反应及前炎症因子的作用。IL-17通过对相关细胞的刺激作用，诱导多种炎症因子生成，导致炎症反应进一步放大，进而加重神经元损伤。研究指出[17]，血清IL-17水平和大脑皮质中的IL-17受体水平表达升高之后，脑损伤程度加重。有效降低患者血液IL-17、hs-CRP水平，对缓解炎症反应具有重要意义。本研究结果提示，治疗后两组的血清IL-17水平均降低，且研究组IL-17水平低于对照组(P<0.05)。说明阿托伐他汀联合依达拉奉不仅可以发挥调脂效果，还可以有效降低炎症因子水平。

ACI的发生与AS易损斑块之间存在一定联系，如何通过药物稳定及逆转斑块，是目前治疗ACI的一个关注热点。血管壁的主要成分为细胞外基质(extracelluar matrix，ECM)，ECM过度降解导致斑块破裂，最终发生缺血性急性脑血管不良事件。MMP是降解ECM的主要蛋白水解酶，与易损斑块之间的关系也日益受到临床关注。MMP-8是MMPs家族中的一个重要成员，主要由活化的细胞如中性粒细胞、巨噬细胞等分泌产生；一旦激活，会降解多种ECM成分，同时还能把其他MMPs从酶原形式变为活性形式，让斑块的纤维帽逐渐变薄，使易损斑块破裂，继而发生相关缺血性事件。MMP-8可促进ECM和脑基底膜降解，破坏血脑屏障，损伤神经。本研究结果提示，治疗后两组血清MMP-8水平均降低，且研究组MMP-8水平低于对照组。说明阿托伐他汀联合依达拉奉可降低MMPs活性，使易损斑块更加稳定。

随着对脑梗死研究的不断深入，逐渐明确了炎症反应会进一步加重脑组织损伤。当脑梗死发生之后，中枢神经系统(CNS)会出现缺血性病变，产生进一步加重脑组织损伤的炎症因子，如hs-CRP、IL-17、MMP-8，使CNS炎症进一步加剧，导致患者脑部神经元细胞受损甚至凋亡，从而影响患者的神经功能。本研究中，治疗后研究组NIHSS评分及血清hs-CRP、IL-17、MMP-8水平均低于对照组，说明阿托伐他汀联合依达拉奉可有效抑制hs-CRP、IL-17、MMP-8生成，避免神经损伤，改善患者神经功能。

综上所述，阿托伐他汀联合依达拉奉治疗ACI，可降低患者血清hs-CRP、IL-17、MMP-8水平，改善患者神经功能，提高临床疗效。