以糖尿病酮症酸中毒伴腹痛为首发症状的自身免疫性胰腺炎一例报道并文献复习

张妲，胡瑞海

自身免疫性胰腺炎（AIP）是自身免疫导致的慢性胰腺炎，以胰腺淋巴细胞及浆细胞浸润并发生纤维化、胰腺肿大或胰管不规则狭窄、血清免疫球蛋白G（IgG）4水平升高、类固醇激素疗效显著为特征。AIP的临床症状多样，可表现为上腹痛、腹泻、体质量减轻和梗阻性黄疸等慢性胰腺炎的症状，也可以血糖升高为首发症状。由于AIP早期临床表现无特异性，与慢性胰腺炎或胰腺癌等胰腺占位性疾病有很多相似之处，因此临床上易误诊。姚静等［1］总结了2014—2018年我国AIP患者的临床特征，结果显示349例患者中73例（20.92%）被误诊，误诊疾病多考虑胰腺癌，其中69例患者因诊断不明或误诊行外科手术治疗。以血糖升高为首发症状的AIP患者，若无AIP典型的腹痛和黄疸表现，未行胰腺的影像学检查，则易漏诊［2］。本例患者以糖尿病酮症酸中毒（DKA）伴腹痛为首发症状，伴有胰酶、炎症指标及肿瘤标志物的升高，本文了描述其治疗过程中实验室检查和影像学检查结果的变化，并就相关文献进行复习及总结，以期提高广大临床医师对该类疾病的诊治水平。

1 病例简介

患者，男，49岁。因“血糖升高2个月，腹痛20 d”入住中国人民解放军空军特色医学中心。患者20 d前无明显诱因出现腹部隐痛，进食后明显，无放射痛，大便稀，5～6次/d，于阳泉市第一人民医院就诊查空腹血糖13.8 mmol/L，尿糖（+++），尿酮体阳性，无酸中毒，考虑为“2型糖尿病”，经补液、消酮、降糖等对症治疗（具体治疗方案不详），复查尿酮体转阴。患者随后一度出现双侧手足背轻度水肿，未予特殊治疗，目前水肿已消失。回顾患者2个月前在当地医院的体检报告，当时空腹血糖为7.79 mmol/L。患者既往每年均行体检，自诉血糖正常。患者病程中无明显多尿、多饮、口干，无发热、血尿、尿频、尿急、尿痛，尿中无泡沫，无关节疼痛、紫癜，无黄疸、恶心、呕吐等症状。患者精神尚可，乏力明显，食欲较差，睡眠正常，体质量近20 d减轻10 kg，排尿正常，既往体健。个人史：吸烟30年，平均20支/d，无饮酒史。家族史：父亲及兄弟中有2人患糖尿病。入院查体：体温36.3 ℃，脉搏88 次/min，呼吸频率16次/min，血压120/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。身高164 cm，体质量75.5 kg，体质指数（BMI）28.6 kg/m2。心、肺、腹查体无异常，双下肢无水肿。

实验室检查结果：血常规：白细胞计数14.7×109/L、红细胞计数4.3×1012/L、血红蛋白128 g/L、血小板计数397×109/L、中性粒细胞分数67.0%；红细胞沉降率 87 mm/1 h、C反应蛋白（CRP）138.00 mg/L；尿常规：蛋白质（-）、酮体（-）、葡萄糖 60 mmol/L；便常规：正常色、双法便隐血阴性；生化指标：空腹血糖11.3 mmol/L、血肌酐51 μmol/L、尿酸187 μmol/L、总胆固醇2.87 mmol/L、三酰甘油0.80 mmol/L、总蛋白73.3 g/L、白蛋白39.1 g/L、血淀粉酶624 U/L（参考范围0～200 U/L）、铁测定3.9 μmol/L、铁蛋白505 μg/L；复查血淀粉酶689 U/L，血脂肪酶1 014 U/L（参考范围0～52 U/L），尿淀粉酶 9 547 U/L（参考范围20～800 U/L）；CA19-9 135.48 U/ml（参考范围0～37.00 U/ml）；胰岛素自身抗体（IAA）4.313 U/ml、谷氨酸脱羧酶（GAD）8.64 U/ml；糖化血红蛋白8.9%；C肽0.91 ng/ml（参考范围0.8～4.2 ng/ml）；抗核抗体谱（-）；IgG 16.3 g/L（参考范围7.0～16.0 g/L），免疫球蛋白A（IgA）4.5 g/L（参考范围0.7～5.0 g/L），免疫球蛋白M（IgM） 2.6 g/L（参考范围0.4～2.8 g/L）。外送北京协和医院化验IgG4为645 mg/L（参考范围800～1 400 mg/L）。影像学检查：上腹部CT平扫+增强扫描显示胰腺弥漫性肿胀，密度均匀，胰管未见显示，增强扫描中度均匀强化，胰腺周围脂肪间隙模糊，可见纤维包膜影，左侧肾前筋膜增厚，周围多发淋巴结，较大者位于腹主动脉左旁，为1.2 cm×1.1 cm，肝胆脾未见异常，腹腔及腹膜后未见肿大淋巴结，考虑为AIP（见图1A～D）。超声内镜检查提示胰腺呈中低回声，回声略欠均匀，扫查整个胰腺未见占位性异常回声，胰腺头部大小为3.0 cm×7.0 cm，体尾部厚度为1.2～1.0 cm，胰腺与周围组织界限清晰（见图2）。

图1 治疗前和治疗5个月后腹部CT表现Figure 1 Abdominal CT findings performed before treatment and at 5-month treatment

图2 超声内镜检查：胰腺呈中低回声，回声略欠均匀Figure 2 Endoscopic ultrasound findings：slightly inhomogeneous lowto-moderate level echoes noted on pancreas

诊治及随访：鉴于超声内镜下胰腺穿刺风险大，患者未同意行胰腺穿刺活检。入院后第6天开始行甲泼尼龙 40 mg/d治疗，治疗3个月后逐渐减量。患者的红细胞沉降率、CRP、CA19-9、胰酶及IgG、IgA、IgM水平随着糖皮质激素治疗均恢复至参考范围（见表1）。

表1 患者炎症指标、肿瘤标志物及免疫球蛋白水平变化Table 1 Changes of this patient's inflammatory indicators，tumor markers and immunoglobulin levels

经甲泼尼龙治疗5个月后复查患者腹部CT平扫+增强扫描，提示胰腺轻度弥漫性肿胀，密度均匀，胰管未见扩张，增强扫描中度均匀强化，胰腺周围脂肪间隙略模糊，见少许条索影；周围多发淋巴结，较大者位于腹主动脉左旁，大小为1.0 cm×0.6 cm，增强扫描轻度强化；肝胆脾未见异常，腹腔及腹膜后未见肿大淋巴结，考虑为AIP，胰腺肿胀较前减轻，胰周纤维条索减少（见图1E～H）。患者入院时监测的末梢血空腹血糖为14.2 mmol/L，餐后2 h血糖为15.2～22.5 mmol/L，给予地特胰岛素18 U/晚联合门冬胰岛素10 U/早、16 U/午、16 U/晚皮下注射。使用甲泼尼龙治疗前空腹血糖为8～9 mmol/L，餐后2 h血糖为9～15 mmol/L，甲泼尼龙治疗20 d后空腹血糖为5.4～6.4 mmol/L，餐后2 h血糖为9.0～10.0 mmol/L。患者使用甲泼尼龙半年后停药。停药后随访至今无腹痛、腹泻、乏力症状，食欲正常。继续采用胰岛素治疗糖尿病，血糖控制一般。

2 讨论

根据AIP诊断标准国际共识，对AIP的诊断应从影像学检查开始。如患者有典型的影像学征象，且有实验室检查或胰腺外受累证据，即可诊断为AIP，可行糖皮质激素治疗。本例患者病史短，新近出现血糖异常，以DKA起病，同时伴腹痛、腹泻，乏力明显、食欲差、体质量明显减轻；腹部CT有典型AIP的特点，即胰腺弥漫肿大，呈“腊肠样”，有假包膜形成，胰管扩张不明显，延迟强化；实验室检查提示炎症指标升高，CA19-9、胰酶升高，血脂不高，IgG升高，自身抗体阴性，IgG4水平不高。因患者担心超声内镜下胰腺穿刺风险，未获得病理学证据。患者经糖皮质激素治疗后胰腺肿胀明显减轻，且从表1可以看出，使用糖皮质激素治疗后患者的IgG水平、红细胞沉降率、CRP、CA19-9及胰酶水平均恢复至参考范围，因此支持AIP的临床诊断。

2.1 AIP与糖尿病的关系 AIP男女均可发病，男性居多，多发生在50岁以上人群［3］。国外报道AIP病例数占同期慢性胰腺炎病例的4%～13%［4］，我国报道的比例为3.6%～9.7%［5］。AIP分为Ⅰ型和Ⅱ型，两者不仅组织学特点不同，其临床特点也存在差异。70%的Ⅰ型AIP患者合并糖尿病，34.3%患者的糖尿病发生在AIP之前，56.9%患者的糖尿病与AIP同时发生，8.8%患者的糖尿病发生于AIP之后［6］。糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病的病因可能与胰腺外分泌和内分泌的自身免疫损伤、细胞介导的自身免疫反应、患者本身携带HLA DRB1 0405/DQB1 0401 1型糖尿病高危表型有关［7］。另外，88%的AIP合并1型糖尿病患者存在淀粉酶α2A抗体，后者有助于评估1型糖尿病患者发生AIP的风险［8］。有学者认为AIP患者的糖尿病继发于胰腺组织间质炎症［9］，有研究提示在IgG4水平增高但无AIP的患者中血糖异常的比例增多，并提出IgG4相关性糖尿病的概念［10］。本例患者胰岛相关抗体阴性，C肽水平相对低下，结合患者起病2个月前体检空腹血糖轻度升高，体型肥胖，考虑患者在2型糖尿病基础上因AIP导致血糖恶化。

2.2 DKA伴腹痛的鉴别 32%的AIP患者会出现腹痛的症状，7%～15%的患者伴有大便性状改变、食欲减退、乏力、体质量下降［11］。DKA患者血清脂肪酶可显著、非特异性升高，出现腹痛症状，这种情况下的腹痛可能与腹胀、肠梗阻有关，查体可发现患者腹部压痛，但无反跳痛。除非有潜在腹部疾病，DKA相关腹痛通常经治疗后能迅速缓解。暴发性1型糖尿病患者血清胰酶可显著升高［12］，高脂血症诱发的急性胰腺炎常合并DKA［13］。本例患者血脂不高，非暴发性1型糖尿病，外院已纠正DKA，患者仍觉腹部隐痛且胰酶明显升高，这种情况下需要警惕患者可能存在潜在疾病。《中国高血糖危象诊断与治疗指南》［14］指出对糖尿病腹痛患者需认真分析，因为腹痛既可以是DKA的结果，也可能是DKA的诱因（尤其是年轻患者），如果脱水和代谢性酸中毒纠正后腹痛仍不缓解，则需进一步检查。

2.3 AIP的治疗及预后 10%～25%的AIP患者可能不经治疗即自行缓解，因此国际胰腺病学协会只将有症状的AIP纳入治疗［15-16］，此观点与日本指南相同［16］。激素类药物诱导缓解应使用泼尼松并以0.6～1.0 mg·kg-1·d-1为起始剂量，最小需要量为20 mg/d。通常每1～2周减5～10 mg/d，直至用药量为20 mg/d，之后减5 mg/2周或40 mg/d持续4周，再之后减5 mg/周直至停药，诱导缓解的疗程应维持12周。本患者治疗上使用甲泼尼龙，减量过程较指南缓慢，这种方案对于AIP预后的影响有待通过随访评估。

王娜等［2］对1例AIP患者治疗前后的胰岛功能进行了评估，提示胰岛素绝对缺乏，糖皮质激素治疗后胰岛功能恢复不佳。MIYAZAWA等［17］观察了37例 AIP合并糖尿病患者糖皮质激素治疗后的血糖情况，发现15 例（40.5%）患者在诊断AIP前患糖尿病，17例（45.9%）患者为新发糖尿病，5例（13.5%）患者在糖皮质激素治疗后出现了类固醇糖尿病。新发糖尿病患者较AIP之前已患糖尿病的患者经糖皮质激素治疗后血糖更可能显著改善（糖尿病改善比例为58.8%与13.3%，停用降糖药比例为35.3%与0）。本例患者在阳泉市第一人民医院纠正DKA，至中国人民解放军空军特色医学中心后开始降糖治疗。患者使用糖皮质激素后全天胰岛素剂量未调整，但血糖控制较使用糖皮质激素前明显改善。糖皮质激素治疗能改善25%～45%的AIP合并糖尿病患者的临床症状，但一般只有AIP早期患者才能经糖皮质激素治疗改善血糖，晚期患者血糖改善不明显［16］。

AIP又称IgG4相关性胰腺炎。诊断IgG4相关疾病的血清IgG4切点是135 mg/dl，其灵敏度为90%、特异度为60%［18］。本例患者IgG水平轻度升高，IgG4不高，提示IgG4升高并不是诊断AIP的必要条件和充分条件。感染、结缔组织疾病、免疫缺陷状态均是IgG4升高的影响因素，但血清 IgG4 的测定对于评估疾病的治疗反应及复发仍有一定临床意义［19］。未经治疗的AIP患者中有新发糖尿病 （OR=8.333，P=0.012）、多脏器受累者 （OR=35，P=0.006） 是复发的高风险人群［20］。血清IgG4水平≥550 mg/dl者倾向于AIP早期复发（P=0.127），但血清IgG水平≥1 800 mg/dl （P=0.724）、糖皮质激素维持剂量≥5 mg/d（P=0.452）与早期复发无关；2～3年内停用糖皮质激素治疗患者相比持续使用糖皮质激素治疗者复发更早（P=0.050、0.020）［17］。本例患者仍在随访中，预后情况有待进一步评估。

本例AIP患者的诊治过程提示临床医生需要强化糖尿病分型诊断的意识，尤其是在腹痛症状持续、肝酶或胰酶持续升高的患者中，需明确其血糖升高的病因，可结合影像学、血清IgG4检测以辅助AIP的确诊；及时诊断和早期使用糖皮质激素有助于改善AIP合并糖尿病患者的预后。

作者贡献：张妲负责文章的构思与设计、文献检索和论文撰写，对文章整体负责；胡瑞海负责病历资料收集与整理。

本文无利益冲突。