糖尿病血液透析患者透析过程中低血糖发生情况及其影响因素研究

年素娟，李惠莉，李儿，严明霞

随着社会经济发展和人们物质生活水平提高，近年来全球范围内糖尿病发病率不断升高。据统计，目前全世界约4.63亿人患有糖尿病，预计到2030年全世界糖尿病患者数量将增加至5.78亿人，到2045年将增加至7.00亿人［1］。有研究表明，近年来全球范围内包括糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）和非糖尿病肾病（non diabetic renal disease，NDRD）在内的糖尿病合并肾病患者数量逐年增多［2］，并随着病情加重而不断发展为终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）。血液透析（hemodialysis，HD）是维持ESRD患者生命的一种安全、可靠的肾脏替代疗法，国外一项调查结果显示，43.7%的HD患者合并糖尿病［3］。糖尿病HD患者透析过程中易发生低血糖，尤其是无症状性低血糖，而低血糖是妨碍糖尿病患者血糖控制达标的主要原因，因此分析糖尿病HD患者透析过程中发生低血糖的影响因素对于提高此类患者血糖控制效果具有重要意义。本研究旨在分析糖尿病HD患者透析过程中低血糖发生情况及其影响因素，以期为临床采取有针对性的低血糖防控措施提供参考，现报道如下。

本研究背景：

血液透析是抢救急/慢性肾衰竭、中毒患者的有效措施，而在透析过程中低血糖较常见且起病隐匿、症状复杂多样、易误诊，若发现不及时或处理不当则会导致不可逆性脑组织损伤甚至危及患者生命安全。糖尿病患者血液透析过程中血糖波动大，低血糖尤其是无症状性低血糖发生率较高，但目前关于糖尿病血液透析患者透析过程中发生低血糖影响因素的研究报道较少。

本研究创新性及价值：

本研究以糖尿病血液透析患者为研究对象，通过单因素分析和多元有序Logistic回归分析发现，年龄增大、用药依从性差、照顾能力差、血糖平均值＜8.91 mmol/L是糖尿病血液透析患者透析过程中发生低血糖的危险因素，而体质指数增大、血糖变异系数＜0.26是保护因素，这为临床针对此类患者开展有效管理、干预提供了参考依据，有利于减少低血糖的发生、促进糖尿病血液透析患者管理规范化。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月—2019年12月在杭州市西溪医院血透中心行HD的糖尿病患者86例，其中男55例，女31例；年龄29～90岁，平均年龄（65.1±11.3）岁；糖尿病病程1～40年，平均糖尿病病程（9.8±6.8）年。纳入标准：（1）符合2018年美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）制定的糖尿病诊断标准，即满足以下3项中任意一项：①空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L；②空腹葡萄糖耐量试验（OGTT）2 h血糖≥11.1 mmol/L；③糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%［4］；（2）年龄＞18岁；（3）每周行3次HD；（4）具备HD指征，即估算肾小球滤过率（eGFR）＜15 ml·min-1·（1.73 m2）-1，出现严重并发症且经过药物治疗等不能有效控制者可酌情提前开始HD，如血容量过多（涉及急性心力衰竭、顽固性高血压）、高钾血症、代谢性酸中毒、高磷血症、贫血、体质量明显下降、营养状态恶化尤其是伴有恶心、呕吐等。排除标准：（1）合并严重感染、心力衰竭、活动性肝炎、不稳定型心绞痛、肿瘤；（2）临床资料不完整；（3）中途因死亡、转院等而退出本研究；（4）自行退出。本研究经杭州市西溪医院伦理委员会审核通过，所有患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者接受常规治疗、血糖控制治疗，其中常规治疗包括降压、纠正贫血、纠正钙磷代谢紊乱等；血糖控制治疗指由针对糖尿病HD患者组建的血糖管理小组根据患者具体情况制定个体化用药方案，并在HD前进行血糖监测及针对性宣教。HD方案：采用瑞典金宝公司AK96、AK200型透析机，金宝公司Polyflux17L、14L及Cleareva300、400透析器，无糖碳酸氢盐透析液；透析液Na+浓度为135～140 mmol/L，温度为36.5～37.0 ℃，血流量为200～300 ml/min，透析液流量为500 ml/min；每周透析3次，每次持续4 h。

1.3 观察指标

1.3.1 一般资料 收集所有患者一般资料，包括性别、年龄、身高、体质量、婚姻状况、工作状况、医保类型、子女情况、文化程度、DN发生情况、糖尿病病程、收缩压、诱导HD情况（开始HD前3个月）、HD方式（低通量、高通量）；计算体质指数（BMI），BMI=体质量（kg）/身高2（m2）。

1.3.2 生化指标 所有患者HD当日至少空腹8 h后进行生化指标检查，包括三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、尿酸（UA）、血红蛋白（Hb）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、白蛋白（Alb）。

1.3.3 用药依从性 采用中文版Morisky用药依从性量表评价所有患者用药依从性；该量表共包括8个条目，总分0～8分，总分越高表明受试者用药依从性越好，以8分为用药依从性良好，6～7分为用药依从性一般，＜6分为用药依从性差［5］。中文版Morisky用药依从性量表信效度良好，Cronbach's α系数为0.65，组内相关系数（ICC）为 0.80［5］。

1.3.4 照顾能力 通过中文版家庭照顾者照顾能力量表（family caregiver task inventory，FCTI）和糖尿病患者自我管理行为量表评价所有患者照顾能力，照顾能力良好指以上两个量中任一个量表评价结果为良好，照顾能力一般指以上两个量表中任一个量表评价结果为一般，照顾能力差指以上两个量中评价结果均为差。

1.3.4.1 中文版FCTI 中文版FCTI由李丽棠于2001年翻译而成，Cronbach's α系数为0.93，重测信度为0.87，效度为0.79［6］。中文版FCTI共包括5个分量表，即适应照顾角色、应变及提供协助、处理个人情绪需要、评估家人及社区资源、调整个人生活与照顾上的需求；每个分量表包含5个条目，每个条目分为不困难、困难、极困难3个选项，采用Likert 3级计分法依次计0、1、3分，评分越高表明受试者照顾困难越多；以各条目平均分≤1分为照顾能力良好，1～2分为照顾能力一般，＞2 分为照顾能力差［7］。

1.3.4.2 糖尿病患者自我管理行为量表 糖尿病患者自我管理行为量表内容效度为0.89，Cronbach's α系数为0.80。糖尿病患者自我管理行为量表共包括6个维度（含36个条目），即饮食管理（含7个条目）、运动管理（含5个条目）、药物治疗（含6个条目）、血糖监测（含7个条目）、并发症监测（含5个条目）、危险因素管理（含6个条目）；每个条目分为从不、偶尔、一般、经常、总是5个选项，采用Likert 5级评分法依次计1、2、3、4、5分；各条目评分之和为总分，总分越高表明受试者自我管理能力越高；以各条目平均分＞3分为自我管理能力良好，2～3分为自我管理能力一般，＜2分为自我管理能力差［7］。

1.3.5 低血糖发生情况及血糖变异性 以患者首次在杭州市西溪医院血透中心行HD为研究起点，由专人通过床边检验（point-of-care testing，POCT）监测其在研究开始后1个月12次HD过程中（上机30 min内）血糖值（餐后血糖），所用仪器为美国Roche公司ACCUCheck血糖监测仪。根据ADA、加拿大糖尿病学会及欧洲药品管理局制定的最新标准，以血糖＜3.9 mmol/L（70 mg/dl）为低血糖的诊断标准［8］。根据研究开始后1个月12次HD过程中血糖监测结果计算血糖变异性指标，包括血糖平均值（mean of blood sugar，MBG）和血糖变异系数（coefficient of variability of blood glucose，CVBG），其中CVBG=血糖标准差/MBG。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件进行分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，多组间比较采用非Kruskal-WallisH检验。计数资料以相对数表示，采用χ2检验或Fisher's确切概率法。糖尿病HD患者HD过程中发生低血糖的影响因素分析采用单因素分析和多元有序Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 低血糖发生情况 研究开始后1个月12次HD过程中共监测86例患者血糖1 032次，其中40例未发生低血糖（未发组），24例发生1次低血糖（偶发组），22例发生≥2次低血糖（常发组），低血糖发生率为53.5%（46/86）；46例发生低血糖者共发生低血糖80次，其中男50次、女30次，45～60岁者12次，＞60岁者68次。

2.2 单因素分析 三组患者性别、婚姻状况、工作状况、医保类型、DN发生率、糖尿病病程、收缩压、诱导HD情况、HD方式、TG、TC、LDL、HDL、hs-CRP、UA、Hb、BUN、Scr、Alb比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；三组患者年龄、BMI、子女情况、文化程度、用药依从性、照顾能力、MBG、CVBG比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 糖尿病HD患者透析过程中发生低血糖影响因素的单因素分析Table 1 Univariate analysis of influential factors of hemodialysis-induced hypoglycemia in diabetes mellitus patients undergoing hemodialysis

2.3 多元有序Logistic回归分析 以单因素分析中差异有统计学意义的指标及hs-CRP为自变量（赋值见表2），以低血糖发生情况（赋值：未发=1，偶发=2，常发=3）为因变量进行多元有序Logistic回归分析，结果显示：年龄增大、用药依从性差、照顾能力差、MBG＜8.91 mmol/L是糖尿病HD患者透析过程中发生低血糖的危险因素，而BMI增大、CVBG＜0.26是保护因素（P＜0.05，见表3）。

表2 糖尿病HD患者透析过程中发生低血糖影响因素的多元有序Logistic 回归分析的自变量赋值Table 2 Independent variable assignment for multiple ordinal Logistic regression analysis of influential factors of hemodialysis-induced hypoglycemia in diabetes mellitus patients undergoing hemodialysis

表3 糖尿病HD患者透析过程中发生低血糖影响因素的多元有序Logistic 回归分析Table 3 Multiple ordinal Logistic regression analysis of influential factors of hemodialysis-induced hypoglycemia in diabetes mellitus patients undergoing hemodialysis

3 讨论

3.1 糖尿病HD患者透析过程中低血糖发生情况 一项大样本量观察性研究表明，高血糖、低血糖（＜5.55 mmol/L）均与糖尿病HD患者死亡率升高有关［9］。美国一项横断面研究结果显示，约28%的采用胰岛素治疗的2型糖尿病患者会被确诊为低血糖，约10%的患者会发生低血糖事件，平均每周低血糖发生率约为7%，其原因主要与糖尿病病程、降糖治疗方法（是否使用胰岛素）等有关［10］。本研究通过在研究开始后1个月12次HD过程中（上机30 min内）进行血糖（餐后血糖）监测发现，86例糖尿病HD患者中24例发生1次低血糖，22例发生≥2次低血糖，低血糖发生率为53.5%（46/86），平均每周低血糖发生率为13.4%（46/86/4），高于上述横断面研究结果；共监测血糖1 032次，发现低血糖80次，占比约为7.75%。

3.2 糖尿病HD患者透析过程中发生低血糖的原因 葡萄糖是小分子物质，易在透析过程中丢失，继而诱发低血糖［11］；胰岛素是大分子物质、不易被HD清除，而外源性胰岛素更依赖肾脏清除，但糖尿病并ESRD患者存在“耗竭性糖尿病”［9］、肾脏清除率下降，易导致外源性胰岛素t1/2延长、体内胰岛素含量升高，进而引发低血糖；同时，部分糖尿病HD患者胰岛素活性会在透析过程中恢复，继而导致低血糖风险升高［12］。此外，还有研究发现，糖尿病HD患者出现低血糖时升糖激素并无变化，提示其升糖能力受损［13］。

3.3 糖尿病HD患者透析过程中发生低血糖的影响因素 研究表明，频发低血糖会对糖尿病HD患者预后及生活质量产生影响［3］，透析过程中发生低血糖可导致红细胞脆性增加并加重患者贫血程度［14］，而透析过程中反复多次发生低血糖则可导致脑细胞不可逆性病理改变及严重认知功能损伤［15］。因此，分析糖尿病HD患者透析过程中发生低血糖的影响因素具有重要临床意义。本研究单因素分析结果显示，三组患者年龄、BMI、子女情况、文化程度、用药依从性、照顾能力、MBG、CVBG间存在统计学差异，提示年龄增大、BMI降低、无子女或多子女、文化程度低、用药依从性差、照顾能力差、MBG降低、CVBG升高的糖尿病HD患者透析过程中易发生低血糖；进一步行多元有序Logistic回归分析发现，年龄增大、用药依从性差、照顾能力差、MBG＜8.91 mmol/L是糖尿病HD患者透析过程中发生低血糖的危险因素，而BMI增大、CVBG＜0.26是保护因素。

3.3.1 年龄 《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》指出，年龄（＞60岁）是2型糖尿病患者发生低血糖的独立危险因素［16］；HA等［17］研究结果显示，老年糖尿病患者〔＞60岁，平均年龄为（69.5±10.9）岁〕重度低血糖事件发生率为87.5%（280/320）；孔玉侠等［18］研究表明，年龄≥60岁是门诊2型糖尿病患者发生低血糖的危险因素。本研究中常发组患者平均年龄为（70.5±10.7）岁，经汇总分析发现＞60岁的老年患者中约64.4%（38/59）在1个月内发生了至少1次低血糖，提示临床应格外重视＞60岁的糖尿病HD患者。笔者分析认为，年龄增大导致糖尿病HD患者透析过程中低血糖发生风险升高的原因主要与老年患者对低血糖感知能力下降、照顾能力差、胃肠功能减弱、多种药物作用及存在多种慢性病有关。

3.3.2 BMI BMI是反映人体消瘦、超重、肥胖状态的重要指标。孙中安等［19］研究发现，BMI越高则低血糖反应阈值越大，相对不易发生低血糖，且即使发生低血糖后续症状也较轻；刘洁等［20］研究表明，在2型糖尿病患者中未发生低血糖者BMI大于发生低血糖者；ALGHAMDI等［21］研究结果显示，在住院2型糖尿病患者中BMI偏低者易发生低血糖〔（28.80±7.00）kg/m2与（31.20±12.93）kg/m2〕。本研究结果显示，未发组、偶发组、常发组患者BMI分别为（21.9±2.6）、（21.3±3.8）、（19.4±3.4）kg/m2，BMI越低的糖尿病HD患者透析过程中越容易发生低血糖，提示临床为老年糖尿病HD患者制定降糖方案时应考虑BMI对低血糖反应阈值的影响。

3.3.3 用药依从性、照顾能力差 研究表明，糖尿病HD患者透析过程中胰岛素抵抗有所改善，周围组织对胰岛素敏感性增强，加之外源性胰岛素等大分子物质难以通过HD清除，因此胰岛素用量不当或未及时调整胰岛素用量、用药依从性差的患者极易在透析过程中发生低血糖［22］，而透析过程中降低胰岛素用量则可减少低血糖的发生［23］。笔者分析认为，用药依从性差导致糖尿病HD患者透析过程中低血糖发生风险升高的主要原因与患者未遵照医嘱调节透析过程中胰岛素用量有关，尤其是老年患者或自身对血糖控制要求较为严格者。

有调查结果显示，在社区2型糖尿病患者中自我管理行为较差者近1周反复低血糖发生率约为21.3%（23/108）［24］；澳大利亚DAFNE研究发现，糖尿病饮食教育能有效降低糖尿病患者HbA1c、体质量及低血糖发生率，并明显地提高患者生活质量［25］；另有研究表明，家属参与的糖尿病家庭管理模式有利于糖尿病患者自我管理行为的建立［26］。由于饮食、运动、用药、血糖监测、高/低血糖的预防及处理等照顾能力提高均有利于糖尿病患者血糖的控制，因此临床还应注意提高糖尿病HD患者照顾能力，并加强对患者及其家属的糖尿病相关健康教育，从而平衡血糖控制与低血糖发生风险，增加用药依从性等，最终达到合理的血糖控制目标。

3.3.4 MBG及CVBG 研究表明，透析前血糖较低的糖尿病患者血糖值在透析过程中呈逐渐下降趋势，并以透析2 h后下降最为明显，透析结束后1 h内明显回升［27］。BURMEISTER等［28］研究发现，低血糖发生风险与透析前血糖有关，透析前血糖较低者〔平均血糖为（140.4±50.7）mg/dl〕与血糖较高者〔平均血糖为（277.7±91.0）mg/dl〕相比低血糖发生风险明显增高（P=0.005），本研究结果与之一致，但美国一项包含54 757例糖尿病HD患者的研究结果显示，透析前血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dl）者全因死亡率和心血管性死亡率高于透析前血糖为8.3～9.7 mmol/L（150～175 mg/dl）者［29］；日本透析治疗协会（Japanese Society for Dialysis Therapy，JSDT）指南指出，透析前血糖不应超过 10.0～11.1 mmol/L（180～200 mg/dl）［3］。

CVBG可在一定程度上反映血糖波动情况，是目前临床应用最广泛的评估血糖波动程度的指标［30］。研究表明，血糖波动提示血糖控制不佳，会导致低血糖和高血糖发生风险明显升高，而低血糖和高血糖均是糖尿病HD患者不良临床结局的独立危险因素［3］。ABBATECOLA等［15］研究表明，血糖波动是2型糖尿病伴痴呆患者发生低血糖的危险因素之一。因此，糖尿病HD患者的血糖控制目标应分为两部分，一是透析前血糖值合适，二是透析过程中血糖平稳。

3.3.5 子女情况、文化程度、hs-CRP 孔玉侠等［18］研究发现，文化程度为小学及以下与门诊2型糖尿病患者低血糖的发生有关。本研究结果显示，三组患者子女情况、文化程度存在统计学差异，但子女情况、文化程度均未进入多元有序Logistic 回归方程，分析其原因为：本研究中多子女患者多为老年患者，而老年患者本身易发生低血糖；文化程度越高的患者自我管理能力、糖尿病相关知识掌握程度及知识接受能力越高，血糖控制效果相对较好。

微炎症状态主要表现为由单核细胞分泌的hs-CRP、白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等促炎性因子增多，并非由微生物感染引起。研究表明，血糖控制不佳、hs-CPR升高是行维持性血液透析的糖尿病患者心血管事件累计发生风险的独立危险因素［31］。本研究单因素分析结果未发现三组患者hs-CRP存在统计学差异，虽将其作为自变量纳入了多元有序Logistic回归分析，但最终也未进入多元有序Logistic 回归方程，分析其原因与本研究为单中心研究、样本量较小、存在选择性偏倚等有关。

综上所述，近年来糖尿病患者及糖尿病HD患者逐渐增多，糖尿病HD患者透析过程中低血糖发生情况已成为临床研究热点之一，而对其影响因素进行分析具有重要临床意义。综合本研究数据、结果可知，糖尿病HD患者透析过程中低血糖发生率较高（为53.5%），年龄增大、用药依从性差、照顾能力差、MBG＜8.91 mmol/L是糖尿病HD患者透析过程中发生低血糖的危险因素，而BMI增大、CVBG＜0.26是保护因素，因此建议临床重视糖尿病HD患者的管理并加强透析过程中血糖监测及健康教育，以避免或减少透析过程中低血糖的发生。

作者贡献：年素娟进行文章的构思与数据分析，撰写论文；年素娟、李惠莉进行研究的设计与可行性，负责文章的质量控制与审校；李儿进行论文修订，负责文章的监督管理；严明霞进行资料收集、整理。

本文无利益冲突。