高尿酸水平影响膀胱尿路上皮癌患者的危险性

陈杰翔 安宏元 李利

(1西南医科大学附属医院泌尿外科，四川 泸州 646000；2泸州市人民医院乳腺外科；3西南医科大学附属医院护理部)

目前关于膀胱癌的诊断方法多种多样，其中常用的包括影像学方面检查〔B超检查、CT检查、膀胱造影检查、磁共振成像(MRI)检查等〕；尿液脱落细胞学检查；肿瘤标志物检查(例如膀胱肿瘤抗原、核基质蛋白、癌胚抗原、糖链抗原125、β-葡糖糖醛酸甙酶等)；膀胱镜检查。目前仍以膀胱镜检查作为诊断的金标准。本研究通过回顾性分析研究膀胱尿路上皮癌患者术前尿酸水平的变化情况，旨在评估尿酸与膀胱尿路上皮癌发生、发展等临床资料的相关性，探讨尿酸评价膀胱尿路上皮癌发生、发展、预后判断等情况的可靠性，明确尿酸影响膀胱尿路上皮癌发生的作用机制。

1 资料与方法

1.1对象 选取2013年6月至2018年8月西南医科大学附属医院泌尿外科住院并通过手术治疗的280例患者，男230例，女50例；<65岁143例，≥65岁137例；病理分级：低级别137例，高级别143例。术后所有患者病理标本检查确诊为膀胱尿路上皮癌。随机选取同时期健康体检者129例为对照组，男55例，女74例，<65岁为83例，≥65岁46例。入选标准：①研究对象均在西南医科大学附属医院泌尿外科住院并通过手术治疗者，术前均未接受过放疗、化疗、生物治疗、免疫治疗及其他抗肿瘤治疗；②手术标本病理检查均确诊为膀胱尿路上皮癌；③患者临床资料记录齐全，均可提供术前完整的尿酸检查结果及病理检查资料；④患者术前检查均无严重心脑血管系统疾病、代谢性疾病、感染性疾病及肾功能不全性疾病。

1.2数据收集 研究对象均在入院次日清晨，在空腹状态下(禁食>8 h、禁饮>4 h)抽取5 ml肘静脉血，置入真空抗凝试管，送临床医学检验中心测量尿酸指标，尿酸指标由美国西门子拜尔全自动生化分析仪ADVIA 2400检测获得。术中所取的病理组织标本送病理学教研室检测，确诊病理类型均为膀胱尿路上皮癌。

1.3统计学处理 采用SPSS17.0统计软件进行t检验、χ2检验；绘制受试者工作特征(ROC)曲线以确定尿酸最佳的临界值；危险因素评价采用Logistic回归分析。

2 结 果

2.1两组尿酸水平比较 膀胱癌组男性尿酸水平〔(368.239±86.664 0)μmol/L〕高于对照组男性〔(322.261 8±55.893 5)μmol/L〕，差异有统计学意义(P=0.000)，膀胱癌组女性尿酸水平〔(299.184 0±73.190 8)μmol/L〕高于对照组〔(260.390 5±48.945 8)μmol/L〕,差异有统计学意义(P=0.002)。

2.2尿酸水平对膀胱癌的预测价值 男性尿酸的曲线下面积(AUC)为0.652，95%可信区间(CI)为0.583～0.721，选取尿酸的最佳临界点为367.25 μmol/L时，灵敏度为48.7%，特异性为81.8%。女性尿酸的AUC为0.647，95%CI为0.548～0.747，选取尿酸的最佳临界点为304.35 μmol/L时，灵敏度为46.0%，特异性为79.7%。见图1，图2。

图1 尿酸水平与男性膀胱尿路上皮癌发生的ROC曲线

图2 尿酸水平与女性膀胱尿路上皮癌发生的ROC曲线

2.3尿酸水平与膀胱尿路上皮癌发生的相关性分析 设计男性血尿酸水平为自变量，膀胱尿路上皮癌的发生为因变量，Logistic回归分析结果表明，高尿酸状态会提高膀胱癌的发病风险(OR值=1.008，95%CI：1.003～1.012，P=0.000)；设计女性血尿酸水平为自变量，膀胱尿路上皮癌的发生为因变量，结果表明高尿酸状态会提高膀胱癌的发病风险(OR值=1.011，95%CI：1.004～1.018，P=0.001)。

3 讨 论

膀胱尿路上皮癌占膀胱癌的90%～95%，是膀胱癌所有病理类型中最常见的一种〔1〕。肿瘤发生是一个复杂、多因素、多步骤的病理变化过程，既有内在的遗传影响因素，又有外在的环境影响因素，是二者相互作用的结果〔2〕。

高尿酸水平本身是一种尿酸代谢异常性疾病。近年来研究发现肿瘤的形成、发展及预后与高尿酸水平存在某种程度的关联，涉及的机制或可能以下几点有关，(1)慢性炎症反应：慢性炎症的发生过程在一定程度上是通过尿酸的促炎症特性来介导，尿酸通过单钠尿酸盐结晶体形式或可溶性因子的方式来发挥其促炎症作用。溶解的尿酸进入细胞体内，激活Map激酶，进而激活核因子(NF)-κB信号通路，诱导某些炎症介质的表达〔3〕。脂联素、C反应蛋白和瘦素是慢性炎症反应过程中的三种关键成分，与高尿酸水平和癌症的发生有紧密联系。

①脂联素：脂联素是一种抗炎蛋白，由脂肪细胞分泌产生，其含量的降低与各种癌症的发病风险增加相关〔4〕。研究表明，在小鼠的代谢综合征动物模型中，尿酸能够降低血清中的脂联素水平〔5〕，表明在尿酸水平和脂联素物质之间存在某种联系。血清中脂联素水平升高可以明显降低乳腺癌的发病风险和改善预后，利用脂联素治疗措施可以减缓肿瘤细胞的增殖速度和小鼠异种移植动物模型中乳腺癌细胞的进展过程〔6〕。在脂联素单倍剂量不足的转基因小鼠模型中，使用小鼠乳房肿瘤病毒来源的多瘤病毒中期T抗原来诱导乳腺癌发生，发现脂联素单倍剂量不足的状态能加剧乳腺癌的发生、侵蚀和发展〔7〕。目前研究显示，脂联素通过抑制wnt信号、Akt活性及肿瘤抑制基因-LKB1发挥其在乳腺肿瘤细胞中的作用〔8，9〕。此外，脂联素缺乏可促进 PI3K/Akt的磷酸化和信号传递的过度活化，从而导致乳腺肿瘤细胞的增殖〔7〕。在检测相关的膀胱癌患者血清脂联素水平时发现，膀胱癌组血清脂联素水平明显低于正常对照组〔9〕。上述研究表明高血尿酸水平通过抑制血清脂联素水平，能促进肿瘤的发生、发展和转移。

②C反应蛋白：研究表明，血尿酸浓度升高与循环内高水平促炎介质 C反应蛋白相关〔10〕。C反应蛋白的水平与乳腺癌的发病风险和癌症的死亡率呈正相关〔11〕；C 反应蛋白的水平也与结直肠癌、结肠癌的风险呈正相关；C反应蛋白水平的升高同样能增加肺癌、胃癌及肾细胞癌的发病风险〔12〕。上述研究表明，C反应蛋白是影响肿瘤发病风险的一项重要生物学标志，对血清尿酸水平升高所导致的潜在炎症过程起预判作用。

③瘦素：瘦素是一种蛋白质类激素，与脂联素水平呈负相关〔13〕。研究表明，瘦素在膀胱癌组织中的表达明显高于正常膀胱组织。瘦素可以通过增加肝脏中尿酸的产生、减少肾脏中尿酸的排泄，从而导致高尿酸血症〔14〕，上述研究结果表明，膀胱癌与高尿酸血症之间以瘦素为介质存在一定程度的联系。机体内瘦素水平升高可使癌症发病风险增加，且与预后相关〔15〕。

(2)肿瘤细胞黄嘌呤氧化还原酶(XOR)：前期研究显示，在多种类型的肿瘤细胞中均有XOR水平降低或缺乏的现象发现〔14〕。研究表明，高尿酸水平通过刺激环氧化酶(COX)-2的分泌增加，进而导致XOR的水平降低或失活，最终促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。

综上，高尿酸水平与肿瘤的发生、发展和预后紧密相关，其机制可能与血尿酸关联的脂联素、C反应蛋白及瘦素等共同构成的慢性炎症环境及肿瘤细胞中的XOR水平降低或失活有关。

本研究发现尿酸指标与膀胱尿路上皮癌的发生具有显著相关性，膀胱尿路上皮癌的发病与尿酸水平呈正相关，高尿酸水平(男性尿酸>367.25 μmol/L；女性尿酸>304.35 μmol/L)是增加膀胱尿路上皮癌发生率的独立危险因素，会增加膀胱尿路上皮癌的发病风险。因此，动态监测尿酸水平，及时纠正高尿酸水平，对于降低膀胱尿路上皮癌的发生，提高膀胱尿路上皮癌患者的生存质量均有一定帮助。