卡格列净联合二甲双胍对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血尿酸及胰岛素抵抗的影响

孙妍 王露

【摘要】 目的：探究卡格列净联合二甲双胍对2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪肝患者血尿酸及胰岛素抵抗的影响。方法：选取2019年2-12月于本院78例糖尿病病房住院的T2DM合并NAFLD患者，将住院病例号码采用随机数字表法分为二甲双胍组和联合用药组，每组39例。两组均接受保肝、降脂、监测血糖、控制饮食等基础治疗。二甲双胍组在基础治疗的基础上加用二甲双胍。联合用药组在对照组的基礎上加用卡格列净。比较两组治疗前后血尿酸、空腹胰岛素、胰岛素抵抗、空腹血糖、餐后2 h血糖、甘油三酯、总胆固醇水平。结果：治疗前，两组血尿酸、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、空腹血糖及餐后2 h血糖、总胆固醇和甘油三酯比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组血尿酸、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、空腹血糖及餐后2 h血糖、总胆固醇和甘油三酯均低于治疗前，且联合用药组均低于二甲双胍组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：卡格列净联合二甲双胍可降低2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血尿酸，改善胰岛素抵抗。

【关键词】 2型糖尿病 非酒精性脂肪肝 血尿酸 胰岛素抵抗

Effects of Canagliflozin Combined with Metformin on Blood Uric Acid and Insulin Resistance in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Non-alcoholic Fatty Liver Disease/SUN Yan， WANG Lu. //Medical Innovation of China， 2021， 18（30）： -124

[Abstract] Objective： To explore the effect of Canagliflozin combined with Metformin on blood uric acid and insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） complicated with non-alcoholic fatty liver disease. Method： A total of 78 patients with T2DM complicated with NAFLD in the diabetes ward of our hospital from February to December 2019 were selected， the numbers of inpatients were randomly divided into Metformin group and combination group according to random number table method， 39 cases in each group. Both groups received liver protection， lipid-lowering， blood glucose monitoring， diet control and other basic treatments. Metformin group was given Metformin on the basis of basic treatment. The combination group was given Canagliflozin on the basis of the control group. Blood uric acid， fasting insulin， insulin resistance， fasting blood glucose， 2 h postprandial blood glucose， triglyceride and total cholesterol levels before and after treatment were compared between two groups. Result： Before treatment， there were no significant differences in blood uric acid， fasting insulin， insulin resistance， fasting blood glucose， 2 h postprandial blood glucose， total cholesterol and triglyceride between two groups （P>0.05）; after treatment， blood uric acid， fasting insulin， insulin resistance， fasting blood glucose and 2 h postprandial blood glucose， total cholesterol and triglyceride in both groups were lower than those in the before treatment， and those in the combination group were lower than those in the Metformin group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Canagliflozin combined with Metformin can reduce blood uric acid and improve insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with non-alcoholic fatty liver disease.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus Non-alcoholic fatty liver disease Blood uric acid Insulin resistance

First-author’s address： The Fourth Affiliated Hospital of China Medical University， Shenyang 110034， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.30.029

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是以多饮多食、多尿、消瘦为主要表现的代谢性疾病[1]。非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是由肝脏脂肪沉积而引发的肝功能损伤性疾病[2-3]。NAFLD与T2DM的发病均与胰岛素抵抗等内分泌性因素相关[4]。据流调学研究表明，患有T2DM合并NAFLD的患者占T2DM例数的60%～70%[5-6]。临床医学对于T2DM合并NAFLD的治疗方法以保肝、降糖、利尿等为主[7]。本研究选取本院78例2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者，予以卡格列净联合二甲双胍口服治疗，探查其疗效，现报道如下。

1 資料与方法

1.1 一般资料 选取2019年2-12月在本院糖尿病病房住院的78例T2DM合并NAFLD患者。（1）诊断标准。西医遵循《中国2型糖尿病防治指南2017版》《非酒精性脂肪肝肝病诊疗指南2010版》的诊断标准：①符合多饮、多食、多尿及体重下降等表现;②空腹血糖>7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖>11.1 mmol/L;③肝影像学提示弥漫性脂肪肝或肝活体检查提示脂肪肝性肝病组织学改变;④否认饮酒史或男性乙醇量每周不高于140 g（女性不高于70 g）[8-9]。（2）纳入标准：①符合以上NAFLD及T2DM的诊断标准;②年龄18～75岁;③具有良好的依从性。（3）排除标准：①合并糖尿病酮症酸中毒、重度肺肾功能损伤;②谷丙转氨酶或谷草转氨酶高于正常值5倍以上。将住院病例号码采用随机数字表法分为二甲双胍组和联合用药组，每组39例。本研究通过院内伦理委员会审查合格，均已签订知情告知书。

1.2 方法 两组均接受保肝、降脂、监测血糖、控制饮食等基础治疗。二甲双胍组在基础治疗的基础上加用盐酸二甲双胍片（生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字H20023371，规格：500 mg），口服，0.5 g/次，3次/d。联合用药组在二甲双胍组的基础上加用卡格列净（生产厂家：Janssen-Cilag International NV，批准文号：国药准字H20170375，规格：0.1 g），口服，0.1 g/次，1次/d。两组患者均接受治疗6个月。

1.3 观察指标 分别于治疗前后抽取78例患者的空腹静脉血5 mL，并送检化验室，检测患者血尿酸、空腹胰岛素、空腹血糖、餐后2 h血糖、甘油三酯及总胆固醇含量，并计算胰岛素抵抗情况。胰岛素抵抗指数=空腹胰岛素×空腹血糖/22.5。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 二甲双胍组男30例，女9例;年龄45～70岁，平均（61.27±10.28）岁;病程1～15年，平均（7.77±2.16）年。联合用药组男29例，女10例;年龄46～71岁，平均（61.28±10.26）岁;病程1～14年，平均（7.75±2.14）年。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后血尿酸比较 治疗前，两组血尿酸比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组血尿酸均低于治疗前，且联合用药组低于二甲双胍组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后血糖情况比较 治疗前，两组空腹血糖及餐后2 h血糖比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组空腹血糖及餐后2 h血糖均低于治疗前，且联合用药组均低于二甲双胍组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前后空腹胰岛素及胰岛素抵抗情况比较 治疗前，两组空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数均低于治疗前，且联合用药组均低于二甲双胍组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组治疗前后血脂情况比较 治疗前，两组总胆固醇和甘油三酯比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组总胆固醇和甘油三酯均低于治疗前，且联合用药组均低于二甲双胍组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

NAFLD与T2DM均为常见的代谢性疾病，伴随人们生活水平的不断提升，二者发病率逐年上升[10]。T2DM的发生是因胰岛功能丢失或胰岛素抵抗致胰岛素匮乏，形成糖代谢异常;NAFLD是机体肝糖原未经分解，脂肪蓄积于血管壁诱发脂代谢异常，沉积于肝脏[11]。NAFLD可加重T2DM患者胰岛素抵抗、血管病变等[12-13]。

二甲双胍具有提高胰岛素敏感性、抑制体内葡萄糖合成的作用，广泛应用于糖尿病的治疗中，具有稳定血糖、改善血脂、促胰岛素分泌等效果[14]。

卡格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，可通过抑制胃肠道及近曲小管中的钠-葡萄糖协同转运蛋白，阻碍肾脏葡萄糖吸收，提高葡萄糖经尿排泄速率，可降低胰岛素依赖性[15]。胰岛素抵抗的发生是诱发T2DM的主要因素之一[16]。当机体发生胰岛素抵抗后，体内脂质代谢失常，肝内脂肪沉积造成脂肪肝。卡格列净通过加快尿糖排泄速度，增加胰高血糖素含量，抑制细胞内质网应激作用，修复受损胰岛β细胞结构，延长其凋亡时间，提高胰岛功能，降低血糖，改善胰岛素抵抗发生[17-18]。治疗后，两组空腹血糖及餐后2 h血糖均低于治疗前，且联合用药组均低于二甲双胍组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数均低于治疗前，且联合用药组均低于二甲双胍组，差异均有统计学意义（P<0.05）。说明卡格列净联合二甲双胍可通过加快尿糖排泄速度，增加胰高血糖素含量等方式降低血糖、改善胰岛素抵抗。高血糖状态时肾血流动力学异常、氧化应激反应发生，均是影响肾脏功能的主要原因。血尿酸增高是判断肾脏功能的危险因素之一，高尿酸状态下尿酸结晶堵塞肾小管，激活RAAS系统、破坏血管内皮功能[19]。卡格列净可提高肾小管中尿素-葡萄糖结合率，阻碍尿酸重吸收，促机体尿酸排泄。高脂血症一方面会加重胰岛细胞负担，抑制胰岛素分泌，导致血糖升高。另一方面会导致机体游离脂肪酸进入肝细胞，形成脂肪肝。卡格列凈具有延缓炎症反应的发生、改善内皮功能、稳定斑块、改善血脂的作用[20]。治疗后，两组血尿酸、总胆固醇及甘油三酯均低于治疗组，且联合用药组均低于二甲双胍组，差异均有统计学意义（P<0.05）。表明卡格列净联合二甲双胍具有改善血脂、减低尿酸、改善肾血流、修复血管内皮功能等作用。

综上所述，卡格列净联合二甲双胍可降低2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血尿酸，改善胰岛素抵抗。

参考文献

[1]董智慧，薛君，张雅楠.利拉鲁肽对老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者糖脂代谢的影响[J].中国老年学杂志，2020，40（20）：4288-4291.

[2]王欣，王国君.利拉鲁肽对不同体重指数2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者肝脏脂肪含量及血清FGF-21的影响[J].中国医学创新，2020，17（23）：33-36.

[3]彭茜，李玲.二甲双胍及SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的疗效对比分析[J].川北医学院学报，2020，35（6）：1021-1024.

[4]汪军.卡双平对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者胰岛素抵抗指数及同型半胱氨酸的影响[J].中国社区医师，2020，36（32）：64-65.

[5]卢亚男，刘丽俊，李伟.GA/HbA1c比值与2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝相关[J].基础医学与临床，2020，40（12）：1636-1639.

[6]张小丽，王旭桃，王丹杰，等.恩格列净治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的临床研究[J].实用糖尿病杂志，2020，16（5）：110-111.

[7]张征波.分析半夏泻心汤治疗非酒精性脂肪肝合并糖尿病的临床效果[J].糖尿病新世界，2020，23（21）：89-91.

[8]王儒.糖尿病防治新理念——解读《中国2型糖尿病防治指南（2017版）》[J].江苏卫生保健，2018，9：14-16.

[9]范建高.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）[J].现代医药卫生，2011，27（5）：641-644.

[10]包薇萍，范尧夫，褚晓秋.大柴胡汤联合艾塞那肽治疗新发2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝疗效观察[J].山西中医，2020，36（2）：27-29.

[11]王悦，李小娟.中药复方治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝临床研究进展[J].中医药临床杂志，2019，31（11）：2020-2023.

[12]林珏，柴振华，曾莉，等.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝应用利拉鲁肽的疗效观察[J].药品评价，2019，16（21）：26-27.

[13]李海峰，荀晶.肝爽颗粒联合二甲双胍治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的疗效观察[J].糖尿病新世界，2019，22（24）：63-64.

[14]蔡宝石，李玲，李梅，等.血府逐瘀汤联合双胍类降糖药治疗糖尿病疗效研究[J].陕西中医，2020，41（6）：774-776，789.

[15]王小楠，付冉，孟璐，等.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂相关的药物相互作用[J].中国医院用药评价与分析，2020，20（4）：503-507.

[16]焉晓乘，刘元涛.CYP450-EETs代谢途径与肥胖诱导2型糖尿病胰岛素抵抗研究进展[J].青岛大学学报（医学版），2019，55（2）：247-249，252.

[17]夏晓英，李枢，孙诗博，等.卡格列净治疗超重或肥胖老年2型糖尿病患者的疗效及对炎性指标的影响[J].中国医药指南，2020，18（23）：57-59.

[18]唐芳，吴嘉，程恒，等.卡格列净治疗超重或肥胖2型糖尿病患者的临床疗效观察[J].黑龙江医药，2020，33（6）：1331-1333.

[19]夏晓英，李枢，孙诗博，等.卡格列净联合二甲双胍对初诊超重或肥胖2型糖尿病患者的疗效及体脂、代谢状态的影响[J].中国医药指南，2020，18（24）：35-37.

[20]张波，杨文英.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在治疗2型糖尿病中的有效性和安全性[J].中华内分泌代谢杂志，2016，32（2）：171-176.

（收稿日期：2021-03-03） （本文编辑：张明澜）